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　　廢話不多說，直接進(jìn)入正題。下面開講臨床研究中的風(fēng)險管理和思路。

　　臨床試驗風(fēng)險管理思路和真實案例分析

　　1.風(fēng)險無處不在、無孔不入

　　案例1：冰箱溫度在國慶長假期間一度到達(dá)1℃左右，試驗藥物存在曾被凍結(jié)的風(fēng)險（保存條件規(guī)定“25℃以下保存，不可冷凍”），但無法獲知藥物是否曾被凍結(jié)。

　　案例2：監(jiān)護(hù)儀內(nèi)存卡忘記插入，導(dǎo)致受試者術(shù)前基線期和術(shù)中生命體征數(shù)據(jù)均未能詳實記錄，僅有手術(shù)記錄單的部分是人工記錄的，且與方案規(guī)定的參數(shù)和時間點不匹配。

　　案例3：PI兼任多學(xué)委主任，平日工作繁忙且很少在醫(yī)院，經(jīng)常因為簽字問題耽誤較長時間。

　　案例4：某研究者依從性不好，導(dǎo)致了其負(fù)責(zé)的受試者屢次拒絕隨訪甚至有部分受試者要求退出試驗。

　　臨床研究有著漫長的流程，所涉及到的時間、地域、人員、公司或集體都十分龐雜，甚至于法規(guī)背景都處在不斷的優(yōu)化完善過程中，在動輒數(shù)年的時間里，一點小小的意外都有可能引發(fā)一場蝴蝶效應(yīng)，且不談研究的優(yōu)質(zhì)與否，任何一項合格的臨床研究，風(fēng)險管理都成了不可或缺的一環(huán)，如何去發(fā)現(xiàn)和預(yù)防臨床試驗里的灰犀牛和黑天鵝，也是臨床研究工作的重點之一。

　　對于臨床研究的每一個參與方（受試者、研究者、機(jī)構(gòu)/醫(yī)院、申辦方、CRO/SMO）來說，風(fēng)險點和控制風(fēng)險的出發(fā)點不盡相同，本文僅從CRO角度出發(fā)，粗淺地分析風(fēng)險管理的重點，以求達(dá)到拋磚引玉的效果。

　　2.未雨綢繆、曲突徙薪

　　既然風(fēng)險是無處不在的，那作為臨床試驗的重要參與者，CRO為了達(dá)到更好的交付質(zhì)量，在試驗開展之初就做好風(fēng)險的分析、評估、預(yù)案和管理，也就顯得尤為重要了。

　　事實上幾乎所有的CRO在接手項目時，首批需要與申辦方討論完成的文件中就重點包含了《風(fēng)險管理計劃》。申辦者作為臨床試驗的直接責(zé)任人，需要決定哪些風(fēng)險需要降低，哪些風(fēng)險可被接受。同時，將風(fēng)險降低至可接受程度的方法應(yīng)該與風(fēng)險的重要性相稱。對于這一點，CRO可以向申辦方提供適當(dāng)?shù)慕ㄗh和指導(dǎo)，但最終的尺度把握將取決于申辦方。

　　根據(jù)ICH-GCP的原則，進(jìn)行風(fēng)險評估時，著重考量如下三個方面：

　　a.錯誤發(fā)生的可能性；

　　b.此類錯誤可被察覺的程度；

　　c.錯誤對受試者保護(hù)和實驗數(shù)據(jù)可靠性的影響。

　　由上可見，ICH-GCP旨在關(guān)注受試者權(quán)益保護(hù)以及試驗數(shù)據(jù)的真實可靠，這是臨床研究的底線要求。但與此同時，由于申辦方自身的商業(yè)訴求，項目的時間成本、人力成本、金錢成本也是十分重要的考量，甚至還包括了更深層次的沉沒成本（潛在的，例如某項斥巨資研發(fā)的新藥進(jìn)入III期臨床以后發(fā)現(xiàn)療效或安全性欠佳而夭折）和機(jī)會成本（例如由于某些原因只能選擇某一派系的研究者或機(jī)構(gòu)，而事實上可能另一派系的研究者或機(jī)構(gòu)將能提供更大的入組潛力和執(zhí)行質(zhì)量）。所以在這里我們姑且添加一項：

　　d.錯誤導(dǎo)致的成本增加

　　風(fēng)險管理的內(nèi)容一般包括確定風(fēng)險、分析風(fēng)險，然后確定是否需要通過控制（例如，改變流程、適應(yīng)政策或靈活實踐）來改變風(fēng)險，以及對于風(fēng)險的轉(zhuǎn)移分擔(dān)（例如保險等）。由于各家CRO都有自己的《風(fēng)險管理計劃》模板，所以此處也不必贅述，大的原則既是按照前述的abcd四個方向進(jìn)行風(fēng)險分析和預(yù)案準(zhǔn)備。

　　2019年3月，F(xiàn)DA發(fā)布了基于風(fēng)險監(jiān)查方法（RBM）的問題與解答指南草案，RBM在未來的臨床研究領(lǐng)域?qū)⒄紦?jù)越來越重要的位置，因為在保證質(zhì)量的前提下，RBM將是提高效率的一項非常重要的舉措。放大到整個項目執(zhí)行來講，風(fēng)險控制做好了，對于整個研究將起到事半功倍的作用。

　　3. 亡羊補(bǔ)牢、為時未晚

　　我們再回到開篇所列舉的4個普通的案例，這里并不提供所謂的標(biāo)準(zhǔn)答案或正確答案，而是提供一種思維模式以供參考。

　　案例1：藥品超溫（或超過其他儲存條件范圍）在臨床試驗中是發(fā)生概率比較高的風(fēng)險之一，但是處理思路無非四點：
　　1、前期準(zhǔn)備工作即用各種現(xiàn)代化的技術(shù)手段做到實時監(jiān)控、實時預(yù)警，如果個別條件從設(shè)備層面暫時還達(dá)不到要求，那么也應(yīng)該建立完善的、高頻次的人工保障機(jī)制；
　　2、迅速向藥物供應(yīng)商索取穩(wěn)定性報告，看藥物保存條件能否滿足繼續(xù)使用的需要，從風(fēng)控的角度講，這件事情甚至可以做在前面，提前找各生產(chǎn)廠商收集穩(wěn)定性報告?zhèn)溆?；?br /> 　　3、對于穩(wěn)定性報告尚未覆蓋到的范圍或無法獲取到該報告的，藥品一律棄用，并由申辦方重新提供；　　
　　4、對于需要同時使用多種藥物的，建議在試驗設(shè)計之初，便將不同的藥物，分別按照其對應(yīng)的儲存條件分開包裝、運(yùn)輸、儲存，因為一旦包裝成一個整體，保存條件將變?yōu)樽钫慕患?，由此會大大增加保存條件超限的風(fēng)險；　　

　　案例2：其實是臨床試驗中可能經(jīng)常會遇到的問題，對于這類問題，風(fēng)控的措施就是加強(qiáng)SOP的制定和培訓(xùn)。

　　對于試驗流程在哪些節(jié)點應(yīng)該做哪些工作，可以流程圖、便利貼的形式貼在醒目的位置。比如這個案例中，哪怕研究人員對于監(jiān)護(hù)儀操作再熟悉，也要把試驗過程中的操作和確認(rèn)流程貼在監(jiān)護(hù)儀的醒目位置，方可最大程度避免此類事件發(fā)生。而這也是可以體現(xiàn)在風(fēng)險管理計劃中的細(xì)則。

　　案例3：這個案例就是典型的機(jī)會成本的考量了。
　　PI工作繁忙的客觀事實我們很難改變，所以在一開始確定PI的時候，相關(guān)的風(fēng)險評估就應(yīng)該參與進(jìn)來；即使事情已經(jīng)發(fā)生了，更換PI也需要作為一種風(fēng)險控制措施添加進(jìn)《風(fēng)險管理計劃》，以此確定申辦方是能夠接受這樣的機(jī)會成本的。

　　案例4：研究者的依從性問題。
　　其相應(yīng)的風(fēng)險管理的措施包括了研究者的培訓(xùn)機(jī)制、激勵機(jī)制、更換機(jī)制、候補(bǔ)機(jī)制，以及考量對于研究者進(jìn)行培訓(xùn)的培訓(xùn)者的工作是否出現(xiàn)問題，這些控制措施也應(yīng)當(dāng)體現(xiàn)在《風(fēng)險管理計劃》中。

　　4. 前事不忘、后事之師

　　臨床研究的風(fēng)險巨大，但總體而言是可控的，無需談虎色變。守法遵規(guī)是臨床研究風(fēng)險管理的前提。實際上，臨床研究方案的科學(xué)性和試驗執(zhí)行的規(guī)范性才是規(guī)避風(fēng)險最重要的措施，但是對于CRO來講，能夠提供給申辦方的經(jīng)驗將會是規(guī)避風(fēng)險的重要保障，與此同時，對于風(fēng)險進(jìn)行合理合法的轉(zhuǎn)移分擔(dān)也是可以列為考慮的途徑之一。

　　總而言之，風(fēng)險管理是從更高的維度去把控項目的整體質(zhì)量和效率的一門藝術(shù)，稀里糊涂地兵來將擋水來土掩，和胸有成竹未雨綢繆地有的放矢，所帶來的交付質(zhì)量將是有著天壤之別的。
　　作者：勇敢的小蘿卜