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　　為了避免病人和醫(yī)生在評價治療結果時的主觀因素和偏倚以及安慰劑效應，以便獲得可靠的試驗數(shù)據(jù)，臨床試險常常要采用盲法進行。設盲（blinding）是指將試驗藥物和對照品（安慰劑或陽性對照藥）均以密碼或代號表示，全部試驗過程中對病人和/或研究者均保持未知，并由專人或小組保存密碼的內(nèi)容，除非受試病人發(fā)生危急情況或安全需要時，否則直到全部試驗結束后才公開密碼一破盲（unblinding）或揭盲。為此，在設盲時要將試驗藥物和對照藥品（有效已知藥品或安慰劑）在劑型、外觀、顏色和味道上保持完全一致。在英文文獻中 blinding有時也會用 masking這個詞代替，尤其是針對眼科治療藥物的試驗。

　　盲法試驗常用的有兩種：單盲（single blinding）和雙盲（double blinding），更嚴格的對照試驗要用到三盲（triple blinding），在對照藥物和試驗藥物劑型或外觀不同時，還要用到雙盲雙模擬技術。下面來具體介紹單盲、雙盲、三盲和破盲。

　　一、單盲

　　單盲是指受試者不知道自己用的是試驗藥物還是對照品，但研究者卻清楚。

　　單盲的優(yōu)點是簡便易行，但顯然存在很大的缺陷，只是為便于研究者的觀察，卻很難彌補在試驗的嚴格性方面帶來的損失。開放試驗或單盲試驗由于某些不易控制的因素的干擾，常常會得到偏高的陽性率。如給予精神分裂癥病人氯丙嗪后的有效率在23項單盲法試驗中為60%，而在12項雙盲法試驗中僅為38%。再如，據(jù)統(tǒng)計在文獻報告的72項抗精神病藥品的臨床試驗中，開放性試驗獲得的陽性率為83%，而雙盲對比試驗陽性率僅為25%。

　　二、雙盲

　　雙盲是指受試者和研究者都不知道受試者用的什么藥。

　　在雙盲試驗中，申辦者通常會提供給研究者一套隨機密封代碼并在試驗方案中注明破盲的方法和執(zhí)行破盲的人員，一且發(fā)生緊急情況，允許對個別受試者破盲而了解其所接受的治療，此過程必須在病例報告表上記錄井說明理由，然現(xiàn)在已經(jīng)有如“抽彩卷”那樣復雜的扣碼方式，但把密碼密封在信封內(nèi)仍是最常用的方法，除非絕對需要，研究者絕不可以隨便打開隨機碼，如果密碼被打開了，必須立即通知負責試驗的監(jiān)查員，而且這個受試者也必須退出該試驗，所有被打開的密碼信封都應在試驗結束時送還申辦者。

　　應當說明的是：盡管從理論上講雙盲是可靠的，但是，在實際應用過程中有時也存在一些困難，不能確保“真正”的雙盲。例如，有些藥物可能會存在一些特殊的味道，病人服用后可能會和安慰劑區(qū)別開來，盡管兩者的劑型和顏色、外觀做的完全一致，再如，有時物理檢查結果（如血液的測量）或化驗結果（血糖測定），甚至某些藥品的代謝產(chǎn)物在尿液中的顏色可能會給研究人員以啟示，從而破壞了雙盲的嚴密性，可見，如何在臨床試驗中確保雙盲的嚴格性是非常重要的，應在研究計劃中預先規(guī)定。

　　三、三盲

　　有時，為了進一步改善雙盲的效果，也會用到三盲試驗，在該試驗中，不僅對受試者和研究者設盲，而且試驗的其他有關人員，包括臨床試驗的監(jiān)查員、研究助理及統(tǒng)計人員也不清楚治療組的分配情況。

　　在三盲試驗中，由于統(tǒng)計人員也不清楚設盲的情況，為了進行統(tǒng)計分析，就會涉及兩次揭盲的情況。在將所有的臨床試驗數(shù)據(jù)輸入統(tǒng)計數(shù)據(jù)庫并經(jīng)過核查，確證準確無誤后首先將數(shù)據(jù)鎖定，然后進行第一次揭盲，即首先將所有的病例分為A、B兩組，但哪一組是試驗組，哪一組是對照組并不清楚。然后進行統(tǒng)計分析，待A組和B組分析數(shù)據(jù)出來后，再第二次揭盲，即明確A和B分別代表試驗組還是對照組。

　　相比較而言，單盲比開放試驗要好，但最嚴格的試驗還是應當采用雙盲或三盲進行。應當指出，盡管開放試驗不夠嚴格，但在導向試驗或危及生命的疾病患者或罕見的疾病，如狂犬病或醫(yī)學道德不允許設盲的情況下仍需采用該方法。

　　四、提前破盲

　　盲法試驗一般在試驗結束進行統(tǒng)計分析時才揭盲。但是，為了保障受試者的安全，在緊急情況下，例如發(fā)生嚴重不良事件且又不能判斷與試驗藥物是否有關、過量服藥、與合并用藥產(chǎn)生嚴重的藥物相互反應等，急需知道服用了何種藥物而決定搶救方案時，需要提前破盲。

　　因此，在試驗開始前，申辦者除了保存一套完整的隨機密碼（盲底）外，應當向研究者提供一套密封的盲底備用，在遇到有受試者發(fā)生上述緊急情況時可對該受試者進行緊急破盲。破盲后要及時記錄提前破盲的時間、原因和執(zhí)行破盲的人員（簽字），同時盡快通知監(jiān)查員（申辦者）。

　　需要注意的是，破盲一定是發(fā)生了嚴重的不良事件，但是，如果已確定該嚴重不良事件與試驗藥物無關，那么就不一定是屬于需要破盲的緊急情況。試驗者因個人理由面提前退出試驗并不需要破盲，更不能因好奇心或其他原因（例如為了改善試驗結果）而提前破盲。

　　一旦提前破盲，該受試者一般就不應繼續(xù)參加研究，且其試驗數(shù)據(jù)通常不能用于療效的評價分析，但是仍要列入安全性分析數(shù)據(jù)集。對受試者還應做好及時的治療和保護。

　　補充：

　　一、樣本量

　　物理化學變化往往容易測量，這是因為其結果可嚴格重復。例如，一段金屬棒在每次加熱到一定的溫度時，測得的膨脹長度總是相同的。另一段同長度的同種金屬在加熱到相同的溫度時，測得的膨脹長度也是相同的，但是生物變化和藥品的療效卻并非如此簡單。患有同種疾病的不同病人對同種藥物治療的表現(xiàn)可能大不相同，而同一病人在不同時間的表現(xiàn)也可能大相徑庭。對藥品而言，沒有“總是（always）”或“從不（never）”。這就是新藥需要正規(guī)的臨床試驗而且必須在雙盲對照的條件下得到足夠的樣本量（sample size）即病例數(shù)的主要原因之一。

　　臨床試驗必須有足夠的把握度（power）來檢測不同治療間的差異。樣本應當足夠大，才能夠?qū)λ岢龅膯栴}做出可靠的回答。一個臨床試驗的樣本量的大小是由研究的目的、反映研究目的的研究假設和由此導出的統(tǒng)計檢驗所確定的。

　　臨床試驗樣本量必須能夠滿足藥品監(jiān)督管理部門的法規(guī)要求，更要能夠滿足統(tǒng)計學的要求。

　　我國《藥品注冊管理辦法》規(guī)定了化學藥各期臨床的最低病例數(shù)，分別為：Ⅰ期，20~30例；Ⅱ期，不少于100例；Ⅲ期，不少于300例（試驗組）；Ⅳ期，不少于2000例。但對避孕新藥有特殊的要求。生物制品的試驗組的病例數(shù)為：Ⅰ期，20~30例；Ⅱ期，100~500例；Ⅲ期，200~1000例。

　　法規(guī)要求的病例數(shù)可以是最低病例數(shù)，但僅僅滿足法規(guī)要求是不夠的，因此需要采用統(tǒng)計學方法確定。

　　確切地講，臨床試驗的樣本量應當指完成試驗后的樣本數(shù)目，而不是進入試驗的病例數(shù)。在制訂研究計劃時必須考慮到入選和完成的病例數(shù)之間可能存在較大的差異及試驗過程中病例可能脫落的情況。

　　二、雙盲雙模擬技術

　　利用安慰劑可以使以雙盲的方式比較兩種外觀不同劑型不同的藥品的臨床試驗得以進行。

　　例如，假設要比較一種劑型為片劑的藥品和另一種劑型為膠囊的藥品，為了使試驗按雙盲的方式進行，病人每次服藥時，必須要同時服一片藥片和一粒膠囊，被分配用藥片治療的病人（甲組）每次要服一片活性藥片和一粒安慰劑膠囊，而分配用膠囊治療的病人（乙組）則每次要服一片安慰劑藥片和一?；钚阅z囊。

雙盲雙模擬技術示例

　　利用該技術可以使病人和研究者均不知道每個病人得到的是何種治療。該技術常用于對照臨床試驗中，稱為雙盲雙模擬技術。

摘自北京大學醫(yī)學出版社出版
《藥物臨床試驗與GCP實用指南》