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推動兒童用藥研發(fā)和兒科臨床試驗發(fā)展
十分重要卻面臨諸多問題

　　兒童作為弱勢群體，因藥品研發(fā)成本高、周期長、臨床試驗開展困難等多重問題導(dǎo)致兒童用藥研發(fā)和兒科臨床試驗水平依然較低。加上兒童的生理機(jī)能和成年人顯著不同，兒童臨床上涉及的問題遠(yuǎn)比成人臨床研究復(fù)雜的多。

　　近幾年，藥監(jiān)局陸續(xù)推出了系列兒童臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則，隨著深化審評審批鼓勵創(chuàng)新意見的推進(jìn)，國家也陸續(xù)出臺了相關(guān)政策，鼓勵和支持兒童專用藥/器械的研發(fā)。（文章結(jié)尾可下載兒科藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)）

　　兒童

　　國際《兒童權(quán)利公約》指出：兒童系指18歲以下的任何人，除非對其適用之法律規(guī)定成年年齡低于18歲；

　　我國《民法通則》指出：十八周歲以上的公民是成年人，具有完全民事行為能力；

　　我國《未成年人保護(hù)法》中也明確指出：未成年人是指未滿十八周歲的公民。

18周歲以下者均為兒童

　　兒童的臨床試驗

　　兒童臨床試驗指在0～18歲人群中開展的，以研究干預(yù)手段的有效性或安全性等為研究目的，采用現(xiàn)代物理學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)和心理學(xué)等方法，對兒童的生理、心理、病理現(xiàn)象以及疾病的病因、預(yù)防、診斷、治療和康復(fù)等進(jìn)行研究的活動。

　　兒童處于生長發(fā)育期的特殊性決定了他們參加臨床試驗面臨著較高的風(fēng)險。（要考慮藥物對兒童受試者的身心健康以及未來成長的考慮 ；方案是不是符合兒童受試者安全成長的保障要求。）

　　獲取監(jiān)護(hù)人的知情同意也更為困難，考慮到試驗的風(fēng)險、隨機(jī)分配治療藥物、安慰劑的使用、以及試驗程序的不便利、試驗期間兒童因與家人分離產(chǎn)生的害怕，生物樣本的采集可能造成的痛苦等因素，兒童監(jiān)護(hù)人更有可能拒絕讓孩子參加某項臨床試驗（不能忽略受試者監(jiān)護(hù)人對受試兒童的影響。）

　　在知情同意時，家長意愿占主導(dǎo)，家長對臨床試驗認(rèn)識不足使其不愿讓孩子參加臨床試驗（高學(xué)歷家長對臨床試驗、倫理委員會審查等有相對較好的認(rèn)識，低學(xué)歷家長對臨床試驗的認(rèn)識較為局限。）在有標(biāo)準(zhǔn)治療方案或替代治療方案的情況下，選擇參加臨床試驗的意愿較低。

　　兒童的臨床試驗與成人的臨床試驗關(guān)鍵區(qū)別是知情同意

《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定：

　　未成年人作為受試者，應(yīng)當(dāng)征得其監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書，未成年人能對是否參加試驗作出意思表示的，還應(yīng)當(dāng)征得其本人同意；

　　器械GCP對未成年人/兒童進(jìn)行區(qū)分，涉及到無民事行為能力或者限制民事行為能力的受試者，未提及詳細(xì)的處理措施，因此建議參考藥品GCP相關(guān)規(guī)定。

2020版的藥物GCP和《藥物臨床試驗 倫理審查·廣東共識》：

　　不滿8周歲的未成年人：對于受試者為無民事行為能力的，應(yīng)當(dāng)取得其監(jiān)護(hù)人或法定代理人的書面知情同意；當(dāng)其有能力做出同意參加臨床試驗的決定時，還應(yīng)當(dāng)征得其本人同意，如果受試者本人不同意參加臨床試驗或者中途決定退出臨床試驗時，即使監(jiān)護(hù)人已經(jīng)同意參加或者愿意繼續(xù)參加，也應(yīng)當(dāng)以受試者本人的決定為準(zhǔn)。

　　8周歲以上的未成年人：受試者為限制民事行為能力的人，應(yīng)當(dāng)取得本人及其監(jiān)護(hù)人的書面知情同意。當(dāng)監(jiān)護(hù)人代表受試者知情同意時，應(yīng)當(dāng)在受試者可理解的范圍內(nèi)告知受試者臨床試驗的相關(guān)信息，并在受試者能表達(dá)自主意愿時簽署知情同意書和注明日期。

對兒童本人進(jìn)行知情同意是必要的

《兒科人群藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》及《民法通則》

　　第十二條規(guī)定不滿10周歲的未成年人是無民事行為能力人，由他的法定代理人代理民事活動。因此，在我國，通常10周歲以上（含10周歲）的兒科人群應(yīng)參與知情同意并簽署知情同意書。需要注意的是，對于一些特殊疾病，如智力認(rèn)知發(fā)育障礙，能否參與或簽署知情同意取決于能力而不僅是年齡。在決定兒科受試者本人是否參與或簽署知情同意時，應(yīng)提出充分的依據(jù)，并由倫理委員會審核確定目標(biāo)受試者是否具有知情同意的資質(zhì)。

ICH E11

　　指出應(yīng)該以兒科受試者能夠理解的語言和措辭向他們?nèi)嫣峁┭芯康南嚓P(guān)信息。如果合適的話，兒科受試者應(yīng)該提供同意參與研究的意見（年齡由IRB/IEC決定，或與地方法律規(guī)定一致）。有正常成熟智力的受試者應(yīng)該親自在單獨設(shè)計的書面贊成表或知情同意書上簽名并標(biāo)注日期。在任何情況下，受試者都應(yīng)被告知，他們有拒絕參加研究或隨時退出研究的權(quán)利。

E11（R1）

　　兒童拒絕同意或者撤消知情同意應(yīng)被尊重。在臨床研究過程中，隨著兒童年齡的增長，逐漸的成熟和具備行為能力，可能需要重新評估兒童知情同意，尤其是那些長期試驗或者需要保留樣本的試驗。在臨床研究過程中，當(dāng)兒童達(dá)到能夠表達(dá)同意與否的法定年齡，應(yīng)取得兒科受試者有關(guān)是否繼續(xù)參加試驗的充分的知情同意。

另2019年發(fā)表的《兒童臨床試驗倫理審查規(guī)范》（重慶標(biāo)準(zhǔn)）以及《民法總則》

　　規(guī)定“八周歲以上的未成年人為限制民事行為能力人，實施民事法律行為由其法定代理人代理或者經(jīng)其法定代理人同意、追認(rèn)，但是可以獨立實施純獲利益的民事法律行為或者與其年齡、智力相適應(yīng)的民事法律行為”。兒童臨床試驗知情同意應(yīng)針對受試者法定監(jiān)護(hù)人和八周歲以上的未成年人受試者分別進(jìn)行。即：

　　受試者包含8周歲及以上兒童時，必須有監(jiān)護(hù)人和兒童版知情同意書；

　　考慮當(dāng)代兒童認(rèn)知能力不斷提升的背景，為更好尊重兒童參與試驗的意愿，研究包含6～8周歲（不含8周歲）學(xué)齡兒童時，建議有該年齡段知情同意書。

　　對認(rèn)知能力和理解能力較好的低齡受試兒童（8周歲）進(jìn)行知情同意，獲取口頭或書面的贊同；有條件的可考慮獲取書面知情同意書。

　　所以結(jié)合目前操作上，一般兒科臨床試驗上建議知情同意書按照年齡認(rèn)知進(jìn)行分層設(shè)計，根據(jù)兒童生長發(fā)育的特點，在兒童認(rèn)知表達(dá)能力方面，通常認(rèn)為：

　　0-3歲或?qū)W齡前（很難理解或也許部分能了解風(fēng)險收益） ；
　　6～8周歲（不含8周歲，可能部分理解風(fēng)險收益） ；
　　8～ 16周歲（能較好理解分析風(fēng)險收益） ；
　　16～18周歲（能理解風(fēng)險收益） 。

　　兒童的臨床試驗前還必須獲得他們父母/法定監(jiān)護(hù)人的知情同意（即監(jiān)護(hù)人版知情同意），事先約定好是需要同時取得父母雙方知情同意，還是僅需獲得一方知情同意，或是否允許法定監(jiān)護(hù)人知情同意，以及是否允許在未獲得父母/法定監(jiān)護(hù)人知情同意時即可開始的緊急狀況下的試驗。

　　這里建議為了避免后期可能的糾紛，保證更好地方案依從性，建議同時獲取父母雙方的知情同意，若其中一方因故無法現(xiàn)場知情，建議可以通過郵件/微信/短信/授權(quán)書等方式獲得對方的同意，若雙方無法達(dá)成一致意見，建議尊重反對方的意見。

　　注意需要同時留存好父母/法定監(jiān)護(hù)人的有效身份證件及關(guān)系證明（如戶口簿復(fù)印件）、授權(quán)書等資料。

　　在知情同意過程中還可能出現(xiàn)受試兒意父母意見不能達(dá)成一致的情況，此時研究者則應(yīng)進(jìn)一步解釋說明，并給予其充分的時間進(jìn)行討論和溝通，以取得父母雙方同意，若最終雙方仍不能達(dá)成一致，則建議研究者學(xué)重反對方的意見，不納入該兒童進(jìn)入臨床試驗。

　　兒童臨床試驗知情同意的內(nèi)容

　　由于不同年齡段兒童的理解能力存在較大差異，要使受試者或者其監(jiān)護(hù)人、見證人都易于理解，要求設(shè)計未成年人與監(jiān)護(hù)人不同版本的知情同意書，同時未成年人版知情同意書應(yīng)設(shè)計為不同年齡認(rèn)知段適用的多個版本，以滿足不同年齡兒童能理解的知情同意要求，如目前一般操作：≥8歲未成年人版知情同意書，<8歲未成年人知情同意告知書。更全面建議可參考上文不同理解程度的來建立不同層的知情同意書。

　　未成年人版知情同意書的語言應(yīng)根據(jù)未成年人的年齡、認(rèn)知及理解能力的不同，選擇可能影響受試者參與試驗的幾個方面闡述。其中不同年齡兒童的知情同意書應(yīng)用符合兒童年齡和理解水平的語言文字來描述，比如：多采用問答的模式；采取簡短的語句；避免使用專業(yè)術(shù)語；配以插圖幫助理解。若兒童理解力較好可以口頭贊同，但是無書寫能力，這時可以采取錄音、錄像等直觀方式記錄。

　　監(jiān)護(hù)人版的知情同意書應(yīng)全面、具體、詳細(xì)地介紹試驗相關(guān)的各種信息（在此不詳細(xì)說明）

　　特別注意的是，無論設(shè)多么成熟的兒童知情同意始終都是建立在完成父母/法定監(jiān)護(hù)人知情同意的基礎(chǔ)上的。

　　特別注意

　　一般情況下，兒童的任何反對參加研究的行為都應(yīng)得到充分特重。但在以下兩種情況下，父母可以不顧孩子的反對，接受醫(yī)生讓孩子參加臨床試驗的決定。

　　第一種情況是，患兒需要得到的治療在非研究狀態(tài)下不能獲取，并且在當(dāng)時的醫(yī)學(xué)環(huán)境下患兒不能得到更好的替代療法。最然如此，倫理委員會仍然要施定，患兒將從臨床試驗中獲益井特別批準(zhǔn)，

　　第二種情況是，患兒的疾病是致命性的，此時的孩子可能會拒絕任何一種難以承受的干預(yù)措施。如果研究千預(yù)有希望維持或延長孩子的生命，而且在當(dāng)時的醫(yī)學(xué)環(huán)境下沒有更令人滿意的替代療法，研究者在孩子法定代理人同意的基礎(chǔ)上，爭取倫理委員會的待別批準(zhǔn)進(jìn)而使患兒進(jìn)入研究。

　　如果兒童在試驗過程中中出現(xiàn)要退出試驗的任何舉動，比如給藥和檢測時的抵抗、不配合，甚至直接表達(dá)要退出試驗的想法，都必須得到充分尊重和認(rèn)真考慮，研究者和兒童的父母也應(yīng)從其本身的最大利益出發(fā)，科學(xué)地做出是否讓兒童退出試驗的決定，邀請兒童參加臨床試驗更應(yīng)避免各種形式的哄騙，任何形式的威脅利誘都是不適當(dāng)?shù)模魏尾徽?dāng)?shù)男袨槎紝⑹怪橥鉄o效。

　　另外在《民法通則》指出：“十六周歲以上不滿十八周歲的公民，以自己的勞動收入未主要生活來源的，視為完全民事行為能力人”，因此在我過符合上述條件的受試者，其本人簽署的知情同意書即具有法律效力，符合法律層次的要求，但倫理方面的要求是不僅限于法律層面的，所以如果他們參與試驗時出現(xiàn)不希望父母知情的情況，國際通行法則是以尊重孩子的意愿為主，但是應(yīng)勸導(dǎo)受試者讓其父母知情。

　　我們希望

　　在企業(yè)作為首要責(zé)任人和受益人，主動擔(dān)當(dāng)起這份社會責(zé)任“保護(hù)兒童這一弱勢群體合法權(quán)益、尊重兒童意愿，平衡好兒童受試者的風(fēng)險與受益”；

　　在更多的激勵政策和相應(yīng)扶持下，提高兒童臨床試驗的質(zhì)量；在完善兒童醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、護(hù)理學(xué)、兒童心理學(xué)上提高倫理審查的要求，保障兒童受試者的權(quán)益；

　　在各位更強(qiáng)的宣傳下，在社會公眾對兒童臨床試驗的不斷正確認(rèn)知中，消除更多的偏見和恐懼。