從2021年《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》發(fā)布以來，可疑且非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)（Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction , susar）的遞交工作在臨床試驗中日漸重要。今天我們來簡單探討下與SUSAR管理相關(guān)的幾項內(nèi)容。

一．相關(guān)定義

我們簡單回顧下安全性事件在《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》中的相關(guān)定義：

《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第二章 術(shù)語及其定義 第十一條

（二十六）不良事件，指受試者接受試驗用藥品后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學(xué)事件，可以表現(xiàn)為癥狀體征、疾病或者實驗室檢查異常，但不一定與試驗用藥品有因果關(guān)系。

（二十七）嚴重不良事件，指受試者接受試驗用藥品后出現(xiàn)死亡、危及生命、永久或者嚴重的殘疾或者功能喪失、受試者需要住院治療或者延長住院時間，以及先天性異?；蛘叱錾毕莸炔涣坚t(yī)學(xué)事件。

（二十八）藥物不良反應(yīng)，指臨床試驗中發(fā)生的任何與試驗用藥品可能有關(guān)的對人體有害或者非期望的反應(yīng)。試驗用藥品與不良事件之間的因果關(guān)系至少有一個合理的可能性，即不能排除相關(guān)性。

（二十九）可疑且非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)，指臨床表現(xiàn)的性質(zhì)和嚴重程度超出了試驗藥物研究者手冊、已上市藥品的說明書或者產(chǎn)品特性摘要等已有資料信息的可疑并且非預(yù)期的嚴重不良反應(yīng)。

簡單總結(jié)下：藥物不良反應(yīng)著重在“可能有關(guān)”，而可疑且非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)與嚴重不良事件相比，額外強調(diào)了兩點：非預(yù)期（“性質(zhì)和嚴重程度超出了已有資料信息”），可疑（除了“肯定無關(guān)”以外的其他情況）。

雖然GCP對于安全性事件的定義中都是自受試者接受試驗用藥品后，但在實踐中各研究方案的要求可能略有差異（如從簽署知情同意開始收集不良事件，某些終點事件不作為SAE報告等）。

臨床試驗應(yīng)當(dāng)權(quán)衡受試者和社會的預(yù)期風(fēng)險和獲益，只有當(dāng)預(yù)期的獲益大于風(fēng)險時，方可實施或者繼續(xù)臨床試驗。SUSAR作為新獲知的重要風(fēng)險信息，會影響受試者的風(fēng)險獲益比，因此SUSAR的管理與及時報告也就十分重要了。

二．適用規(guī)范

下面我用一個表格簡單介紹下與SUSAR管理相關(guān)的文件，對于臨床運營部門來說，大家重點關(guān)注《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》以及《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》中的相關(guān)規(guī)定就可以了。

2018年1月25日《關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會二級指導(dǎo)原則的公告》由原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布，自2018年2月1日起各指導(dǎo)原則陸續(xù)生效。

2018年4月27日，《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標準和程序》藥品審評中心（CDE）發(fā)布，按照ICH技術(shù)指導(dǎo)原則要求制定，2018年5月1日生效。

2018年6月3日《關(guān)于藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標準和程序》有關(guān)事項的通知。藥品審評中心（CDE）發(fā)布，提到為了實現(xiàn)E2A快速報告的目的，可以第一時間接收英文版的報告，但需在規(guī)定的提交時間后15天內(nèi)遞交中文版報告，即日生效。

2018年7月30日《E2B(R2)安全性消息處理和個例安全性報告技術(shù)規(guī)范》藥品審評中心（CDE）發(fā)布，為保障在2019年5月1日之前已具備E2B(R2)傳輸條件,但尚無法按照E2B(R3)傳輸?shù)纳暾埲四軌虬匆?guī)定報告臨床期間ICSR，2018年10月1日生效。

2019年4月11日，《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告常見問答（1.0版）》藥品審評中心（CDE）發(fā)布，對于該《標準和程序》的部分共性問題進行了統(tǒng)一解釋和澄清，供申請人/CRO公司參考和遵循，以進一步完善我國藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告相關(guān)工作，即日生效。

2019年8月26日《中華人民共和國藥品管理法》1984年9月20日第六屆全國人民代表大會常務(wù)委員會第七次會議通過，此次為修訂，2019年12月1日生效。

2019 年11月22日，關(guān)于發(fā)布《個例安全性報告E2B(R3)區(qū)域?qū)嵤┲改稀返耐ㄖ幤穼徳u中心（CDE）發(fā)布，即日生效。

2020年4月23日，《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》國家藥品監(jiān)督管理局會同國家衛(wèi)生健康委員會組織修訂，2020年7月1日生效。

2021年5月7日，《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》國家藥品監(jiān)督管理局組織制定，2021年12月1日生效。

三．上報要求

2020版中國GCP中主要規(guī)定了SUSAR需要報告給哪些相關(guān)方，具體的報告內(nèi)容及時限則是由《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》進行要求：

《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》

第三章 第十二條（十一）倫理委員會應(yīng)當(dāng)關(guān)注并明確要求研究者及時報告：臨床試驗實施中為消除對受試者緊急危害的試驗方案的偏離或者修改；增加受試者風(fēng)險或者顯著影響臨床試驗實施的改變；所有可疑且非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)；可能對受試者的安全或者臨床試驗的實施產(chǎn)生不利影響的新信息。

第四章 第二十六條研究者的安全性報告應(yīng)當(dāng)符合以下要求：研究者收到申辦者提供的臨床試驗的相關(guān)安全性信息后應(yīng)當(dāng)及時簽收閱讀，并考慮受試者的治療，是否進行相應(yīng)調(diào)整，必要時盡早與受試者溝通，并應(yīng)當(dāng)向倫理委員會報告由申辦方提供的可疑且非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)。

第五章 第四十八條 申辦者應(yīng)當(dāng)按照要求和時限報告藥物不良反應(yīng)。（一）申辦者收到任何來源的安全性相關(guān)信息后，均應(yīng)當(dāng)立即分析評估，包括嚴重性、與試驗藥物的相關(guān)性以及是否為預(yù)期事件等。申辦者應(yīng)當(dāng)將可疑且非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)快速報告給所有參加臨床試驗的研究者及臨床試驗機構(gòu)、倫理委員會；申辦者應(yīng)當(dāng)向藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康主管部門報告可疑且非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)。

《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》

第四十六條 持有人向國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)提交的個例藥品不良反應(yīng)報告，應(yīng)當(dāng)至少包含可識別的患者、可識別的報告者、懷疑藥品和藥品不良反應(yīng)的相關(guān)信息。

第一百二十三條 臨床試驗期間，申辦者應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時限內(nèi)及時向國家藥品審評機構(gòu)提交可疑且非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)個例報告。

第一百二十四條 對于致死或危及生命的可疑且非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)，申辦者應(yīng)當(dāng)在首次獲知后盡快報告，但不得超過7日，并應(yīng)在首次報告后的8日內(nèi)提交信息盡可能完善的隨訪報告。

對于死亡或危及生命之外的其他可疑且非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)，申辦者應(yīng)當(dāng)在首次獲知后盡快報告，但不得超過15日。

提交報告后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)跟蹤嚴重不良反應(yīng)，以隨訪報告的形式及時報送有關(guān)新信息或?qū)η按螆蟾娴母男畔⒌龋?strong>報告時限為獲得新信息起15日內(nèi)。

第一百二十五條 申辦者和研究者在不良事件與藥物因果關(guān)系判斷中不能達成一致時，其中任一方判斷不能排除與試驗藥物相關(guān)的，都應(yīng)當(dāng)進行快速報告。

在臨床試驗結(jié)束或隨訪結(jié)束后至獲得審評審批結(jié)論前發(fā)生的嚴重不良事件，由研究者報告申辦者，若屬于可疑且非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)，也應(yīng)當(dāng)進行快速報告。

從其他來源獲得的與試驗藥物相關(guān)的可疑且非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)也應(yīng)當(dāng)進行快速報告。

以上為中國管理部門的相應(yīng)要求，F(xiàn)DA/EMA等的要求與中國有一定差異。申辦者作為臨床試驗期間藥物警戒責(zé)任主體，需要根據(jù)各地區(qū)適用的法律及管理規(guī)范完成相應(yīng)的報告。提交給藥審中心的個例報告，目前僅通過電子途徑遞交，不再接收紙質(zhì)版報告。申請人可自行選擇使用Gateway 方式或申請人之窗上傳XML文件方式提交，2種方式可以任選其一。

以上就是我關(guān)于SUSAR的相關(guān)定義、適用規(guī)范與上報要求的總結(jié)了，謝謝大家的閱讀。

1.《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》
　　https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20210513151827179.html.

2.《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》
　　https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20200426162401243.html.

3. 關(guān)于《藥物臨床試驗期間安全性數(shù)據(jù)快速報告標準和程序》的解讀.
　　http://60.205.191.103/list/13/417.htm.

4. 劉敏, 裴小靜, and 王海學(xué), 我國藥物臨床試驗期間可疑且非預(yù)期嚴重不良反應(yīng)快速報告的常見問題及建議. 中國藥物警戒, 2022. 19(2): p. 176.
　　來源：煎茶員日記