臨床試驗(yàn)作為新藥研發(fā)過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對(duì)于評(píng)估藥物的有效性和安全性具有重要意義。為了確保試驗(yàn)結(jié)果的可靠性和科學(xué)性，合理確定臨床試驗(yàn)的病例數(shù)是至關(guān)重要的一步。本文旨在探討如何科學(xué)地確定臨床試驗(yàn)的病例數(shù)，并結(jié)合相關(guān)法律法規(guī)和統(tǒng)計(jì)學(xué)原理給出具體指導(dǎo)。

必須同時(shí)參照兩個(gè)要求

臨床試驗(yàn)收集受試人群中的療效/安全性數(shù)據(jù)，用統(tǒng)計(jì)分析將基于主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的試驗(yàn)結(jié)論推斷到與受試人群具有相同特征的目標(biāo)人群。為實(shí)現(xiàn)樣本(受試人群)代替總體(目標(biāo)人群)的目的，臨床試驗(yàn)需要一定的受試者數(shù)量(樣本量)。樣本量大小與主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的變異度呈正相關(guān)，與主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的組間差異呈負(fù)相關(guān)。

臨床試驗(yàn)開始前，相對(duì)科學(xué)的設(shè)置的病例樣本量，至關(guān)重要。樣本應(yīng)最大程度地代表總體，在這個(gè)前提下樣本量不宜過(guò)大或過(guò)小，過(guò)大會(huì)造成浪費(fèi)；過(guò)小又不容易發(fā)現(xiàn)差別。

那么，如何確定臨床試驗(yàn)的病例數(shù)呢？

《藥品注冊(cè)管理辦法》附件2規(guī)定，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低病例數(shù)要求。也就是說(shuō)，確定一個(gè)臨床試驗(yàn)的病例樣本數(shù)量，必須同時(shí)滿足兩個(gè)要求：統(tǒng)計(jì)學(xué)的計(jì)數(shù)要求和硬性規(guī)定的最低病例數(shù)要求。

各期試驗(yàn)的最低病例數(shù)要求

關(guān)于各期臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)，我國(guó)還沒有統(tǒng)一的數(shù)量標(biāo)準(zhǔn)。目前大概有“藥一的教材”“藥綜教材”和“法規(guī)教材”三種說(shuō)法。最為行業(yè)認(rèn)可的，是原SFDA發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》中規(guī)定的最低病例數(shù)。現(xiàn)將原SFDA發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》的臨床試驗(yàn)最低病例數(shù)要求附錄于下：

Ⅰ期：20～30例，生物利用度試驗(yàn)為19～25例。

II期：按規(guī)定需進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)100對(duì)，即試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各100例共200例。

III期：300例?？稍囼?yàn)組與對(duì)照組各100例（100對(duì)），另200例試驗(yàn)藥進(jìn)行開放試驗(yàn)。

IV期臨床試驗(yàn)：2000例。

那么，臨床試驗(yàn)最低病例數(shù)的計(jì)算依據(jù)是什么呢？基本出于以下考慮：二期做100例能夠觀察到大于3%的不良反應(yīng)，三期做300例能夠觀察到大于1%的不良反應(yīng)，四期做2000例能夠觀察到罕見的（即小于1%）的不良反應(yīng)，都是根據(jù)判斷藥物的安全性來(lái)計(jì)算的。

病例數(shù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)要求

臨床試驗(yàn)的病例數(shù)量首先必須不低于上述各期的最低要求，同時(shí)還需要符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求。樣本量一般以臨床試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行估算，需在臨床試驗(yàn)方案中說(shuō)明樣本量估算的相關(guān)要素及其確定依據(jù)、樣本量的具體計(jì)算方法（可參考下面所附樣本量估算公式的樣例）。確定樣本量的相關(guān)要素一般包括臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類型和比較類型、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的類型和定義、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)有臨床實(shí)際意義的界值、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的相關(guān)參數(shù)(如預(yù)期有效率、均值、標(biāo)準(zhǔn)差等)、Ⅰ類和Ⅱ類錯(cuò)誤率以及預(yù)期的受試者脫落和方案違背的比例等。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的相關(guān)參數(shù)根據(jù)已有臨床數(shù)據(jù)和小樣本可行性試驗(yàn)(如有)的結(jié)果來(lái)估算，需要在臨床試驗(yàn)方案中明確這些估計(jì)值的確定依據(jù)。一般情況下，Ⅰ類錯(cuò)誤概率α設(shè)定為雙側(cè)0.05或單側(cè)0.025，Ⅱ類錯(cuò)誤概率β設(shè)定為不大于0.2，預(yù)期受試者脫落和方案違背的比例不大于0.2，申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品特征和試驗(yàn)設(shè)計(jì)的具體情形采用不同的取值，需充分論證其合理性。

估算試驗(yàn)例數(shù)的常用公式為：

N=【P1×(1-P1)+P2×(1-P2)】/(P2-P1)2×F(α.β)

N=估算的應(yīng)試驗(yàn)病例數(shù)

P1=標(biāo)準(zhǔn)藥（對(duì)照藥）估算的有效率，假設(shè)P1=90%

P2=試驗(yàn)藥預(yù)期優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥時(shí)的有效率，假設(shè)P2=95%

α=一類誤差（TypeIError）常定為0.05

β=二類誤差（TypeIIError）常定為0.10

綜上所述，確定臨床試驗(yàn)的病例數(shù)是一個(gè)復(fù)雜而又精細(xì)的過(guò)程，需要綜合考慮法規(guī)要求和統(tǒng)計(jì)學(xué)原理。只有在滿足最低病例數(shù)要求的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步結(jié)合具體試驗(yàn)的設(shè)計(jì)特點(diǎn)和預(yù)期目標(biāo)，才能得出最優(yōu)的樣本量，從而確保臨床試驗(yàn)的成功實(shí)施和結(jié)果的有效性。