一、臨床試驗(yàn)方案定義

什么是臨床試驗(yàn)方案？臨床試驗(yàn)方案（Protocol）是一份描述一項(xiàng)試驗(yàn)的目的、設(shè)計(jì)、方法學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)和組織實(shí)施的文件，其可以說是臨床試驗(yàn)的“說明書”，是指導(dǎo)參與臨床試驗(yàn)所有研究者如何啟動(dòng)和實(shí)施臨床試驗(yàn)的研究計(jì)劃書，也是試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行資料統(tǒng)計(jì)分析的重要依據(jù)。

以抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)方案為例，一份完整的臨床試驗(yàn)方案框架包括：

1）含版本號(hào)和版本日期等基本信息的封面；2）方案簽署頁；3）方案摘要；4）研究流程圖；5）縮略詞表；6）研究背景；7）研究目的；8）研究設(shè)計(jì)；9）受試者選擇和退出；10）試驗(yàn)藥品；11）劑量調(diào)整或停藥方案；12）伴隨用藥說明；13）研究步驟；14）臨床評(píng)價(jià)（療效評(píng)價(jià)和安全性評(píng)價(jià)）；15）統(tǒng)計(jì)分析；16）倫理規(guī)范和知情同意；17）臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證；18）數(shù)據(jù)處理及資料保存；19）參考文獻(xiàn)及附件等等。

二、撰寫內(nèi)容簡要介紹

臨床試驗(yàn)方案撰寫內(nèi)容較多，本次主要分享其中一部分，其他如倫理規(guī)范和知情同意、臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證、數(shù)據(jù)處理及資料保存等部分的撰寫可參照相應(yīng)的方案模板進(jìn)行修改調(diào)整。

01方案封面

臨床試驗(yàn)方案的封面上首先需要有該臨床試驗(yàn)的題目，以藥物臨床試驗(yàn)為例，題目會(huì)體現(xiàn)該臨床試驗(yàn)使用的藥物、針對(duì)人群、設(shè)計(jì)類型和研究目的，比如“觀察XX藥物治療XX腫瘤患者有效性和安全性的單臂、多中心、Ⅱ期臨床研究”。然后，在題目下方還應(yīng)有試驗(yàn)方案編號(hào)、版本號(hào)、版本日期、申辦者單位名稱、本試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位。如果是多中心研究，還可增加單獨(dú)一頁列出參加臨床試驗(yàn)的各中心名稱、各中心主要研究者等。

02方案摘要

如果說臨床試驗(yàn)方案是臨床試驗(yàn)的重中之重，那我認(rèn)為方案摘要?jiǎng)t是試驗(yàn)方案的重中之重了。方案摘要能幫助研究者快速了解方案，以藥物臨床試驗(yàn)為例，方案摘要主要包括以下模塊：研究題目、研究目的、方案編號(hào)、版本號(hào)、研究設(shè)計(jì)、研究分期、研究對(duì)象、試驗(yàn)藥基本信息、入排標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)價(jià)指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)分析及樣本量、研究中心及研究者、申辦方名字、終止標(biāo)準(zhǔn)、研究起止時(shí)間等。建議寫完整版研究方案之前先將方案摘要確定下來，之后再基于方案摘要開始完善方案各個(gè)部分的撰寫。

03研究流程圖

以抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)為例，研究流程圖非常重要，通常以表格的形式展示了用藥前，用藥中（不同周期）及用藥后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)受試者需要完成的訪視條目。通過研究流程圖，研究者可以很清晰地看到每一個(gè)受試者需要在不同訪視時(shí)間做哪些檢查，也幫助研究者更好地收集研究資料，比如在特定的訪視時(shí)間收集生物標(biāo)本資料（如方案涉及）等，更好地指導(dǎo)患者按時(shí)用藥。臨床協(xié)調(diào)員（CRC）也可以借助研究流程圖更好地協(xié)助研究者對(duì)受試者進(jìn)行管理，及時(shí)提醒受試者用藥及隨訪，最終完成整個(gè)試驗(yàn)。

04研究背景（前言）

以抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)為例，這個(gè)部分需要概括性地?cái)⑹鲈撃[瘤領(lǐng)域國內(nèi)外診療現(xiàn)狀、臨床研究進(jìn)展及待解決的問題、開展本研究的科學(xué)性及必要性、研究藥物的研發(fā)背景、臨床前毒理和藥理、藥物的適應(yīng)癥及臨床研究結(jié)果、已知可能對(duì)人體的不良反應(yīng)等。

05研究目的

以抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)為例，方案需要回答2個(gè)最基本的問題：有效性和安全性。在撰寫研究目的的時(shí)候，需確定主要研究目的和次要研究目的。在主要目的中應(yīng)該明確主要指標(biāo)，應(yīng)選擇易于量化、客觀性強(qiáng)的指標(biāo)，如腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1,并且數(shù)量應(yīng)嚴(yán)加控制，主要指標(biāo)決定了樣本量計(jì)算方法，通常情況下設(shè)立1個(gè)主要指標(biāo)，如果主要指標(biāo)的數(shù)量大于1個(gè)，需要注意多重性調(diào)整的問題。次要目的中體現(xiàn)次要指標(biāo)，所有指標(biāo)均需明確說明其定義。

06研究設(shè)計(jì)

撰寫該部分，首先需要明確該試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)類型（單臂設(shè)計(jì)、平行設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)等），是否隨機(jī)及隨機(jī)化分組方法（完全隨機(jī)、區(qū)組隨機(jī)、分層隨機(jī)等）、是否采用盲法及盲法形式（單盲、雙盲、三盲）、是多中心試驗(yàn)還是單中心試驗(yàn)。之后簡述治療的疾病、受試者例數(shù)、用藥療程、給藥途徑及方法等信息。

07受試者選擇和退出

◆ 入選標(biāo)準(zhǔn)：詳細(xì)且明確地列出合格受試者的標(biāo)準(zhǔn)，只有滿足所有這些標(biāo)準(zhǔn)的受試者才能進(jìn)入該臨床試驗(yàn)。首先，所有的臨床試驗(yàn)都需要保障受試者的合法權(quán)益，所以知情同意書簽署這條是必須的入選標(biāo)準(zhǔn)之一。其他具體的入選標(biāo)準(zhǔn)包括：疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（有明確診斷方法如病理活檢、影像學(xué)檢查等），受試者既往病史、既往病程和既往治療情況方面要求；其它相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)，如年齡、性別等。

◆ 排除標(biāo)準(zhǔn)：詳細(xì)且明確地列出出現(xiàn)其中任意一條均不能進(jìn)入該臨床試驗(yàn)，具體包括：影響研究藥物療效和安全性評(píng)估的情況，如與入選標(biāo)準(zhǔn)不符的其它治療、合并疾病和妊娠等，容易造成失訪或無法進(jìn)行該臨床試驗(yàn)的情況，如具有精神類藥物濫用史且無法戒除或有精神障礙者等。

◆ 只有同時(shí)符合“入排標(biāo)準(zhǔn)”的患者才可以參加臨床試驗(yàn)

◆ 中途退出標(biāo)準(zhǔn)：從兩方面考慮，一方面是研究者從醫(yī)學(xué)角度考慮受試驗(yàn)者有必要中止試驗(yàn)：如研究者判斷不再適合繼續(xù)參加本研究或意外妊娠者；另一方面是受試者自行要求停止試驗(yàn)，均可以中途撤出。

08試驗(yàn)藥品

◆ 試驗(yàn)藥品：分別敘述試驗(yàn)藥和對(duì)照藥的名稱、規(guī)格、生產(chǎn)單位、貯存條件、包裝信息、藥品提供單位等。如果采用盲法的臨床試驗(yàn)，還需要進(jìn)行藥品的隨機(jī)編盲。

◆ 給藥方案：符合入選條件的患者將按研究設(shè)計(jì)給與相應(yīng)的藥物，明確說明給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程。

◆ 藥品保存：研究用藥由研究單位統(tǒng)一保存，分批分次發(fā)放給受試者。應(yīng)有藥品保存的溫度、濕度等環(huán)境要求。

◆ 合并用藥：明確該項(xiàng)臨床試驗(yàn)中可以使用的藥品和禁忌使用的藥品。

09研究步驟（過程）

這個(gè)部分可參照臨床試驗(yàn)流程圖具體來描述不同時(shí)期不同訪視的具體內(nèi)容。可以分為篩選期需要采集的基本信息，治療期間需要采集的信息、受試者需要進(jìn)行的各項(xiàng)檢查及指標(biāo)、用藥的方案和周期，治療結(jié)束后多久進(jìn)行隨訪，隨訪到什么時(shí)間，隨訪的具體內(nèi)容等等。這部分內(nèi)容可以幫助參加臨床試驗(yàn)的研究者做到心中有數(shù)，有計(jì)劃、有步驟地安排臨床試驗(yàn)工作。對(duì)隨訪時(shí)間的誤差、病例脫落的情況也需作出規(guī)定，這部分內(nèi)容的完成情況也會(huì)記錄在病例報(bào)告表（CRF）中。

10臨床評(píng)價(jià)

臨床評(píng)價(jià)包括有效性評(píng)估和安全性評(píng)估。有效性評(píng)估指標(biāo)包括主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)，如抗腫瘤藥的腫瘤客觀緩解率（ORR）、無疾病進(jìn)展時(shí)間（PFS）、總生存時(shí)間（OS）等，需詳細(xì)說明各個(gè)指標(biāo)的定義；安全性評(píng)估包括實(shí)驗(yàn)室檢查異常標(biāo)準(zhǔn)和不良事件評(píng)估，如不良事件或嚴(yán)重不良事件發(fā)生率等。

三、方案定稿大致流程