腸息肉輔助診斷軟件（下稱腸息肉AI）是一類利用深度學習算法，在內鏡檢查過程中同步、實時識別出結直腸息肉的輔助診斷軟件，其可潛在提高內鏡醫(yī)師在結腸鏡檢查中息肉的檢出率，相當于醫(yī)生的“第三只眼”，達到結直腸癌早發(fā)現(xiàn)、早治療的目的，尤其適用于基層醫(yī)院及經驗相對不足的內鏡醫(yī)生。

目前，我國已有多款腸息肉AI獲得創(chuàng)新審批，但尚未有一款產品正式獲批上市，此類產品的臨床試驗設計為深度學習輔助診斷軟件研究的熱點之一。

兼顧準確度與優(yōu)效性

從檢測對象上來看，腸息肉AI屬于對目標疾病的病變病灶進行輔助檢測的產品。

根據(jù)《深度學習輔助決策醫(yī)療器械軟件審評要點》以及CMDE于2022年5月6日發(fā)布的一則有關深度學習的計算機輔助決策產品臨床試驗設計類型的共性問題解答，對于此類產品，臨床試驗建議采用對照設計，試驗組為醫(yī)師與申報產品共同檢測，對照組為傳統(tǒng)檢測診斷方法（如臨床醫(yī)師的閱片/綜合診斷）。

主要評價指標考慮診斷準確度指標，同時，為體現(xiàn)產品的臨床價值，應采用優(yōu)效性檢驗。因此，腸息肉AI的臨床試驗設計方向應為“AI+人＞人”的試驗設計。

與常規(guī)病灶輔助檢測的產品不同，腸息肉AI為實時檢測診斷產品，用于電子結腸鏡檢查過程中結直腸息肉的實時識別，由于患者在電子結腸鏡檢查過程中，結直腸息肉尤其是可疑的腺瘤性息肉往往會被內鏡醫(yī)師摘除，故患者的疾病狀態(tài)在檢查過程中不斷變化，因此，腸息肉AI無法像傳統(tǒng)病灶輔助檢測產品一樣采用嚴格意義上的配對診斷試驗設計，而一般以平行對照設計為主，并評價研究者聯(lián)合申報產品的病灶診斷水平是否優(yōu)于傳統(tǒng)結腸鏡檢查。

兩類臨床試驗設計各有利弊

從目前已有的文獻報告及產品申報情況來看，腸息肉AI產品的臨床試驗設計分為兩種：傳統(tǒng)平行對照及平行序貫對照。

其中，傳統(tǒng)平行對照設計以研究者聯(lián)合申報產品進行結腸鏡檢查作為試驗組，傳統(tǒng)結腸鏡檢查作為對照組，主要評價指標一般為息肉檢出率或腺瘤檢出率，以評價試驗組的息肉/腺瘤檢出率在統(tǒng)計學意義上優(yōu)于對照組，從而體現(xiàn)產品的臨床價值。

由于傳統(tǒng)平行對照對每例受試者僅進行1次電子結腸鏡檢查，其受試者依從性往往較高，且試驗操作與臨床實際診療流程基本相符，研究者的接受程度也較高，因此，傳統(tǒng)平行對照是目前大部分文獻以及產品申報的主流試驗設計方式之一。

雖然傳統(tǒng)平行對照的試驗可操作性較好，但在產品評價上存在一些難以避免的固有偏倚。

例如，傳統(tǒng)平行對照設計的主要評價指標一般為息肉（或腺瘤）檢出率，而檢出率往往受發(fā)病率及研究者診療水平影響較大，雖然試驗設計可引入分層區(qū)組隨機以盡量使得試驗組及對照組的發(fā)病率趨于相同，但組間研究者經驗水平差異帶來的試驗偏倚將無法避免，因此，傳統(tǒng)平行對照設計得出的優(yōu)效性結果可能帶有研究者經驗水平的混雜因素，且試驗結果可能存在較為顯著的中心效應。

另外，大樣本臨床試驗及薈萃分析均顯示，我國目前通過傳統(tǒng)電子結腸鏡檢查的息肉（或腺瘤）檢出率依然偏低，遠達不到臨床指南的推薦水平，因此，采用傳統(tǒng)平行對照設計的樣本量往往較大，一般在800例左右。

除傳統(tǒng)平行對照設計外，腸息肉AI產品的臨床試驗還可以采用平行序貫設計的試驗方法。

具體為同一研究者對同一受試者在使用AI與不使用AI的條件下分別進行兩次電子結腸鏡檢查，且研究者是否使用AI進行檢查的順序隨機。平行序貫對照設計的主要評價指標為息肉（或腺瘤）漏診率，其中漏診率的定義為，研究者第二次檢查中新發(fā)現(xiàn)的息肉（或腺瘤）數(shù)目占前后兩次檢查發(fā)現(xiàn)的息肉（或腺瘤）總數(shù)的比例。

由于漏診率是研究者與自身在是否使用AI的情景下對比獲得，故平行序貫設計可有效避免研究者診療水平造成的偏倚，除此以外，平行序貫設計中還可按照受試者的就診原因進行組間分層，以使得不同就診原因下的發(fā)病率差異在兩組間趨于均衡，有效避免受試者發(fā)病率的偏倚，試驗設計可較好反映產品本身的診斷性能。

平行序貫對照的主要難點在于受試者需要進行連續(xù)兩次電子結腸鏡檢查，導致其依從性可能較差，因此，采用平行序貫設計時建議進行全麻狀態(tài)下的電子結腸鏡檢查，以改善受試者的檢查體驗。

另外，由于結直腸息肉在臨床實踐中不一定會全部進行摘除或活檢，故試驗設計中還應考慮設立“金標準”閱片小組，以評價那些沒有被摘除或活檢但被“發(fā)現(xiàn)”的息肉的準確性。

除此以外，序貫設計中，由于兩次結腸鏡檢查的部位和角度不可能完全相同，故評價息肉漏診時，可能還需要對比兩次結腸鏡檢查所拍攝的位置是否完全一致，以更加準確評價息肉的漏診情況。

總的來說，腸息肉AI的臨床試驗設計具有較大的特殊性，與常規(guī)病灶識別的輔助診斷產品有較大的差別，臨床試驗設計應從控制偏倚的角度入手，以充分體現(xiàn)產品的臨床應用性能和價值。
　　作者：招老師