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　　不良事件相關(guān)性判定，基于什么原則來考慮？參考研究者手冊？去激發(fā)、再激發(fā)？
　　七分、六分、五分、二分...為什么相關(guān)性判定的分級方式不同， 哪一種才是權(quán)威的？
　　眾多相關(guān)性判定方法如何來分類，哪一種適合用到方案中？I期試驗(yàn)也適用嗎？

　　本篇文章中，你可以：
　　1.了解不良事件相關(guān)性判定的宗旨、原則和分類
　　2.了解國際和國內(nèi)權(quán)威和常用的相關(guān)性判定方法
　　3. 了解基于原理的判定方法分類及I期試驗(yàn)的考量

　　01 相關(guān)性判定概述

　　臨床試驗(yàn)過程中，規(guī)定報(bào)告時(shí)限內(nèi)的不良事件（AE, Adverse Event），只要符合不利的醫(yī)學(xué)事件，包括癥狀體征、疾病或?qū)嶒?yàn)室檢查異常等，無論是否與試驗(yàn)藥品存在合理的可能性（即藥物不良反應(yīng)ADR,Adverse Drug Reaction），均需要報(bào)告。

　　研究者需在報(bào)告AE時(shí)提供和試驗(yàn)藥物的相關(guān)性判斷，這將是評價(jià)與藥物相關(guān)的不良事件發(fā)生率， 導(dǎo)致停藥/死亡的AE發(fā)生率等試驗(yàn)關(guān)鍵信息的依據(jù)，也是評價(jià)一個(gè)治療方案獲益/風(fēng)險(xiǎn)的重要考量。

　　盡可能真實(shí)、合理的相關(guān)性判斷，就成為保證試驗(yàn)質(zhì)量的重要一環(huán)。

　　不良事件相關(guān)性判定過程中，經(jīng)常存在缺少足夠明確依據(jù)、值得討論的情況。那應(yīng)該從什么宗旨和原則出發(fā)，基于什么判定方法考慮呢？

　　（1）相關(guān)性判定的宗旨：基于方案

　　臨床試驗(yàn)中安全信息的收集與評價(jià)遵循法規(guī)，基于方案，參照研究機(jī)構(gòu)的SOP要求執(zhí)行。

　　研究者審閱方案時(shí)，可以與申辦方就不良事件相關(guān)性的判定方法進(jìn)行溝通。方案審閱完成并經(jīng)倫理委員會(huì)通過，則評價(jià)過程需要嚴(yán)格按照方案的定義進(jìn)行不良事件的相關(guān)性判定。

　　（2）相關(guān)性判定的原則：Hill準(zhǔn)則

　　判斷不良事件與試驗(yàn)用藥的相關(guān)性，目前應(yīng)用較為廣泛的原則是Hill準(zhǔn)則。

　　英國 Austin Bradford Hill 爵士于 1965 年在一個(gè)關(guān)于環(huán)境和疾病的開創(chuàng)性報(bào)告中描述的用于因果關(guān)系評價(jià)的準(zhǔn)則，包含9項(xiàng)細(xì)則：關(guān)聯(lián)的時(shí)序性、一致性、強(qiáng)度、特異性、生物梯度、實(shí)驗(yàn)支持、合理性、連貫性、類比。

　　其中最重要的就包括：
　　1.時(shí)序性（temporality）：合理的時(shí)間關(guān)系是判斷相關(guān)性的首要條件。相關(guān)的AE應(yīng)發(fā)生于用藥后合理的的時(shí)間間隔，符合藥物動(dòng)力學(xué)和疾病病理學(xué)知識(shí)，否則不能假設(shè)因果關(guān)系。
　　2.一致性（consistency）：與藥物已有的信息一致。不同地區(qū)、不同人群、不同時(shí)間暴露在同一因素下可觀察到同樣的事件發(fā)生，如參考研究者手冊。
　　3.特異性（specificity）：考慮混雜因素導(dǎo)致的可能性?；A(chǔ)和伴隨疾病的異常，合并藥物的相互作用，以及其他診療過程的影響。
　　4.強(qiáng)度（strength）與生物梯度（biological gradient）：疾病與暴露因素之間關(guān)聯(lián)程度的大小，以及劑量反應(yīng)關(guān)系。通過去激發(fā)（dechallenge）與再激發(fā)（rechallenge）試驗(yàn)，觀察停藥與減量后臨床事件是否繼續(xù)存在、減輕或消失，再次用藥后臨床事件是否復(fù)現(xiàn)，以此支持試驗(yàn)藥物和不良事件的相關(guān)性。

　　除此之外，從發(fā)病機(jī)制上建立因果關(guān)系的合理性（plausibility），與現(xiàn)有理論和知識(shí)的連貫性（coherence），以及實(shí)驗(yàn)支持（experimental support）和類似藥物的類比（analogy），都可作為判定相關(guān)性的依據(jù)。

　　Hill準(zhǔn)則中，除了時(shí)序性必須滿足以外，其他細(xì)則滿足的越多，因果關(guān)系成立的可能性越大。

　　（3）相關(guān)性判定方法的分類

　　相關(guān)性判定原則的基礎(chǔ)之上，目前已經(jīng)建立了幾十種不同的相關(guān)性評價(jià)方法。

　　根據(jù)相關(guān)性判斷的分級方式，可大致分為：
　　1.七分法：肯定?很可能?可能?可疑?不相關(guān)?待評價(jià)?無法評價(jià) / 判斷；
　　2.六分法：肯定?很可能?可能?可疑?待評價(jià)?無法評價(jià) / 判斷；
　　3.五分法：肯定相關(guān)?很可能相關(guān)?可能相關(guān)?可疑/可能無關(guān)?不相關(guān)/不可能；
　　4.二分法：相關(guān)?不相關(guān)。

　　根據(jù)相關(guān)性評價(jià)應(yīng)用的不同基本原理，判定方法可以分為三類：專家判斷法，標(biāo)準(zhǔn)化算法以及概率化法三類。有興趣了解的話，將在第三部分?jǐn)U展介紹。

　　02 判定方法介紹

　　不同的判定方法，在應(yīng)用的原則以及分級方式上有所不同。目前應(yīng)用較多的判定方法為六分法和五分法。下面分別介紹國際和國內(nèi)最權(quán)威和廣泛使用的評價(jià)方法。

　　（1）六分法：WHO-UMC 及中國ADR工作手冊

　　WHO-UMC評定法

　　WHO國際藥物合作中心，又稱烏普薩拉監(jiān)測中心（UMC，Uppsala Monitoring Center），是全球性的藥物安全性組織。其推薦的WHO-UMC評定法是目前全球最普遍應(yīng)用的相關(guān)性判定方法。

　　UMC法將相關(guān)性分成6級，包括肯定（certain）、很可能 （probable/likely）、可能 （possible）、不可能（unlikely）、待評價(jià)（conditional/unclassified）、無法評估/分類（unassessible/unclassifiable）。

WHO-UMC評定法的分級及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

　　藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測工作手冊

　　參照WHO-UMC評定法，中國監(jiān)管機(jī)構(gòu)權(quán)威的判定方法來自《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測工作手冊》，于2005年頒布，2012年進(jìn)行了修訂。

　　工作手冊的關(guān)聯(lián)性評價(jià)與WHO-UMC一樣分為肯定、很可能、 可能、可能無關(guān)、待評價(jià)、無法評價(jià)6級。

　　其相關(guān)性判定方法遵循5條原則：
　　1. 用藥與不良反應(yīng)事件的出現(xiàn)有無合理的時(shí)間關(guān)系？
　　2. 反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型？
　　3. 停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕？
　　4. 再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)事件？
　　5. 反應(yīng)事件是否可用并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來解釋？

　　其中1體現(xiàn)了Hill準(zhǔn)則的時(shí)序性，必須要滿足；2通過已知反應(yīng)體現(xiàn)一致性;3、4通過去激發(fā)和再激發(fā)體現(xiàn)了生物梯度，5則通過排除其他原因體現(xiàn)了特異性。

　　根據(jù)5條原則，其相關(guān)性分級判定如下表：

工作手冊的相關(guān)性分級判定

　　六分法中存在待評價(jià)意為需要補(bǔ)充資料。當(dāng)客觀原因無法獲得進(jìn)一步信息，缺項(xiàng)太多、資料無法補(bǔ)充，才選擇無法評價(jià)。

　　（2）五分法：Karch和Lasagna 及 原衛(wèi)生部評定法

　　在新藥注冊試驗(yàn)中常要求對AE有一個(gè)明確的相關(guān)/無關(guān)判定以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

　　因此目前在臨床試驗(yàn)中很多使用的是五分法。下面介紹國際和國內(nèi)使用較多的五分法。

　　Karch 和 Lasagna 評定法

　　Karch和Lasagna評定法是經(jīng)典的五分法，對后來相關(guān)性判定方法的發(fā)展有重要的影響。澳大利亞、瑞典、新西蘭等國的評定方法也在此基礎(chǔ)上發(fā)展而來。

　　其中相關(guān)性分為肯定、很可能、可能、條件、可疑5級。

原衛(wèi)生部評定法

　　在Karch 和 Lasagna 評定法的基礎(chǔ)之上，1994年原衛(wèi)生部國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定了五分類的評定方法，在此稱為原衛(wèi)生部評定法，考慮了不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)序性、一致性、發(fā)生強(qiáng)度、特異性方面的因素。

　　五分法分級為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān)。

　　其中肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)作為相關(guān)的不良事件。

原衛(wèi)生部評定法的相關(guān)性分級

　　03 擴(kuò)展介紹

　　以上介紹的判定方法并不能解決所有的相關(guān)性問題。

　　依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化算法和依據(jù)概率論語言進(jìn)行相關(guān)性判定的方法，克服了依靠主觀經(jīng)驗(yàn)的局限性。

　　I期試驗(yàn)中面臨的特殊問題，也使得標(biāo)準(zhǔn)的六分法、五分法判定的應(yīng)用存在局限。

　　（1）不同原理的判定方法分類

　　根據(jù)不同的評價(jià)方法的基本原理，主要可分為三類：

　　1.專家判斷（expert judgment）又稱全面評估法（global introspection）：基于目前該領(lǐng)域?qū)＜业闹R(shí)和經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行評估而得出關(guān)于因果關(guān)系的結(jié)論。

　　2.標(biāo)準(zhǔn)化算法（algorithms）：通過半定量的方法對特定問題賦值，根據(jù)總分劃分因果等級。

　　3. 概率化法（probabilistic approaches）：運(yùn)用概率論語言進(jìn)行可疑AE因果關(guān)系評價(jià)。

基于原理的相關(guān)性判定分類及介紹

　　（2）I期試驗(yàn)相關(guān)性判定

　　I期試驗(yàn)尤其是FIH試驗(yàn)， 常僅能參考臨床前毒理研究。由于種屬差異，而導(dǎo)致相關(guān)性評價(jià)的一致性依據(jù)有限。

　　單次給藥的試驗(yàn)，不能通過減量、停藥以及再次使用的方法來觀察。很難通過強(qiáng)度和劑量反應(yīng)關(guān)系來進(jìn)行判斷。

　　對于I期試驗(yàn)，目前缺少較為權(quán)威的AE相關(guān)性評定方法。

　　一致性和劑量反應(yīng)關(guān)系依據(jù)缺乏的情況下，更依據(jù)Hill準(zhǔn)則的其他細(xì)則，包括從機(jī)制、理論的合理性和連貫性，以及通過類比其他相似藥物來進(jìn)行判斷，必要時(shí)可以召開專家討論會(huì)，對疑難病例再次評價(jià)。

　　04 總結(jié)

　　本次介紹了臨床試驗(yàn)相關(guān)性評價(jià)的宗旨、原則以及判定方法及應(yīng)用。

　　1、臨床試驗(yàn)的相關(guān)性判定宗旨是依據(jù)審閱一致的試驗(yàn)方案，判定基于Hill原則的9條細(xì)則，尤其是時(shí)序性、一致性、特異性和強(qiáng)度及生物梯度。

　　2、分別從國際和國內(nèi)角度，介紹了目前權(quán)威的六分法：WHO-UMC 及中國ADR工作手冊方法，以及五分法：Karch和Lasagna評定法及原衛(wèi)生部評定法。

　　3、擴(kuò)展介紹了依據(jù)基本原理分類的三類方法：專家判斷法、標(biāo)準(zhǔn)化算法以及概率化法，以及I期試驗(yàn)不良事件相關(guān)性判定的特別考量。

　　希望能有一點(diǎn)點(diǎn)幫助。

　　參考文獻(xiàn)：

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　　作者：文森特