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　　新冠肺炎疫情發(fā)生以來，相關(guān)藥械企業(yè)為滿足診斷需求，加速研發(fā)生產(chǎn)新冠肺炎診斷產(chǎn)品；特別是作為確診新冠肺炎的主要產(chǎn)品——新冠肺炎體外診斷試劑盒，國家藥監(jiān)部門對其注冊申請啟動了應(yīng)急審批措施，但對企業(yè)來說，如何盡快進行提交注冊申請成了當務(wù)之急，其中臨床試驗是體外診斷產(chǎn)品注冊前最耗時耗力的環(huán)節(jié)之一（體外診斷試劑臨床試驗劃分在醫(yī)療器械臨床試驗類）。為幫助企業(yè)節(jié)約時間等成本，本文就根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》、《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《體外診斷試劑臨床試驗（研究）技術(shù)指導(dǎo)原則》等法規(guī)，對其臨床試驗流程及要點進行了梳理，供大家參考。

體外診斷試劑臨床試驗的流程圖

　　體外診斷試劑臨床試驗詳細流程

　　一、起草臨床試驗方案

　　2014年9月11日發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》及2018年11月22日發(fā)布的《體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則（征求意見稿）》中均對臨床試驗方案的內(nèi)容、基本格式、試驗方法、樣本量等作了詳細要求，以最新的征求意見稿為例，臨床試驗方案內(nèi)容應(yīng)當包含：

　　1. 一般信息（包括產(chǎn)品信息、臨床試驗開展的時間和人員等相關(guān)信息、申辦者相關(guān)信息等）；
　　2. 臨床試驗的背景資料；
　　3. 臨床試驗?zāi)康模?br /> 　　4. 臨床試驗設(shè)計（包括臨床試驗方法、臨床參考標準的確定或?qū)Ρ仍噭┑倪x擇、確認方法的選擇（如有）、臨床試驗機構(gòu)選擇、受試者選擇標準、樣本量估算、樣本量分配、臨床評價指標、統(tǒng)計學分析方法等）；
　　5. 臨床試驗管理：包括臨床試驗流程、偏倚的控制、臨床試驗前培訓(xùn)、臨床試驗質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)管理、樣本管理、不良事件可能性的分析、以及對不良事件和產(chǎn)品缺陷報告的規(guī)定等；
　　6. 對臨床試驗方案修訂的規(guī)定；
　　7. 臨床試驗涉及的倫理問題和說明以及知情同意書文本（如有）；
　　8. 其他需要說明的內(nèi)容。

　　方案設(shè)計的核心點包括但不限于參照系統(tǒng)選擇，入排標準制定、干擾樣本確定、倫理問題考慮，樣本量確定，偏倚控制等等。對于樣本量，Stone2認為，按照統(tǒng)計學和最低樣本量來估計。

　　二、篩選臨床試驗機構(gòu)

　　1. IVD臨床試驗需要在“醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)備案管理信息系統(tǒng)”已備案的機構(gòu)中選擇；相關(guān)科室或主要研究者（PI）也需要備案。（如PI未備案建議與醫(yī)療機構(gòu)辦公室溝通，在系統(tǒng)中增加研究者信息，一般一周內(nèi)即可完成。）
　　2. 在篩選臨床試驗機構(gòu)時，一定要結(jié)合產(chǎn)品實際，充分了解考核試劑在該醫(yī)療機構(gòu)的檢驗情況，避免需要長時間收集陽性樣本的情況出現(xiàn)。同時還應(yīng)考慮地域、人群分布等因素是否對試驗有影響。
　　3. 確定研究中心之后，充分了解科室的試驗條件、人員專業(yè)、技術(shù)水平是否滿足要求、該醫(yī)院的試驗管理流程，以及試驗人員的積極性（避免試驗人員不配合，導(dǎo)致臨床試驗被動延遲）。
　　4. 預(yù)約時間，攜帶詳細的產(chǎn)品資料（如產(chǎn)品說明書、研究者手冊、臨床試驗方案等）上門拜訪，若條件允許，還可攜帶產(chǎn)品的樣品。
　　5. 在進行多中心試驗時，一般選擇綜合實力較強的機構(gòu)作為牽頭單位。

　　三、提交立項申請

　　與相關(guān)機構(gòu)辦公室聯(lián)系，按照要求準備相關(guān)文件，進行立項申請。不同醫(yī)院程序不一樣，但也大同小異。

　　四、倫理審批

　　1. 取得相關(guān)機構(gòu)辦公室的立項審批書后，應(yīng)立即向倫理辦公室倫理申請。
　　2. 對于體外診斷試劑來說，使用的樣本可能是樣本庫的樣本，或者新采集的樣本。有些試驗是使用檢驗科的剩余樣本，因此需要溝通是否可以申請免知情同意。

　　五、簽訂臨床試驗協(xié)議

　　1. 在申請倫理的時候可以同步申請協(xié)議的審簽，協(xié)議磋商與簽訂一般需要一個月左右。
　　2. 協(xié)議中要寫明試驗名稱、試驗起止時間、例數(shù)、費用、付款方式等信息，通常機構(gòu)辦會提供院方的模板。
　　3. 取得倫理批件與臨床試驗協(xié)議之后，要去省局備案。
　　4. 外資合資單位還要去遺傳辦備案或者審批。

　　六、物資和試劑、相關(guān)設(shè)備到位

　　1. 臨床試驗物資包括文件、溫度計等。
　　2. 試劑包括考核試劑和比對試劑。配套用的相關(guān)設(shè)備也應(yīng)該到位。
　　3.研究者文件夾含研究者手冊、臨床試驗方案、記錄試驗的表格等都應(yīng)包含在內(nèi)。
　　4. 體外診斷試劑通常有儲存溫度的要求，因此在運輸過程中可以使用實時溫度計，保證產(chǎn)品被順利接收。與相關(guān)部門和人員交接時應(yīng)填寫相關(guān)記錄，保存在研究者文件夾中備查。

　　七、項目啟動會與人員培訓(xùn)

　　1、物資到位后，申辦方人員提前與主要研究者和各位試驗參與人員以及機構(gòu)召開研究前會議。主要介紹：
　?。?）試驗方案；
　　（2）考核試劑和比對試劑相關(guān)信息等；
　　（3）明確研究分工，規(guī)定各自的職責，檢測人，復(fù)核人等；
　?。?）詳細介紹試驗的操作規(guī)程；
　?。?）試驗數(shù)據(jù)的記錄與報告；病例報告表的填寫規(guī)范；
　?。?）不良事件的處理等。

　　2、培訓(xùn)是從理論上讓試驗人員熟悉產(chǎn)品的過程，任何在試驗過程中新增加的研究人員都必須通過培訓(xùn)并保存相關(guān)的培訓(xùn)記錄。

　　八、預(yù)試驗

　　預(yù)試驗是以實際操作讓試驗人員熟悉產(chǎn)品的過程，使試驗人員熟悉試驗結(jié)果的判定標準。預(yù)試驗的實驗結(jié)果不納入試驗統(tǒng)計結(jié)果中。

　　九、臨床試驗

　　1、樣本篩選和入組、保存。
　　試驗中的樣本需嚴格按照產(chǎn)品說明書的要求入組。按照溫度要求保存或者凍存。

　　2、樣本預(yù)處理、檢測和溯源。
　?。?）樣本的預(yù)處理要嚴格按照說明書開展，不能多次凍融。
　　（2）溯源要求入組樣本的唯一性。
　　同一受試者不同時間采集的樣本不能作為多例樣本入組。因此應(yīng)詳細記錄患者病案號與樣本條碼號，才能分辨該樣本是否符合溯源上的唯一。
　?。?）樣本和試劑使用完，都需要銷毀。
　　（4）數(shù)據(jù)記錄。
　　1）每一次試驗都應(yīng)詳細記錄結(jié)果數(shù)據(jù)。
　　2）在修改錯誤時還應(yīng)保持原錯誤處清晰可見，并在正確書寫旁注明錯誤原因，修改者姓名和日期；檢測人和復(fù)核人簽字。
　　3）每天記錄溫度。

　　十、試驗結(jié)題

　?。?）試驗完成后，應(yīng)將剩余試劑和設(shè)備退回申辦方或委托研究者按規(guī)定銷毀。
　　（2）主要研究者向機構(gòu)辦和倫理辦發(fā)起結(jié)題申請。
　　（3）申辦方協(xié)助研究者完善資料并按流程歸檔，一般需要十個工作日左右。

　　十一、報告簽章

　　報告的格式在《體外診斷試劑臨床試驗指導(dǎo)原則》和《立卷審查》中有要求。由PI撰寫臨床試驗報告、統(tǒng)計學簽字，附上簡歷和原始數(shù)據(jù)。
　　來源：邁卓德大器械注冊與臨床

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