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　　醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)是指獲得醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)資格的醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性按照規(guī)定進(jìn)行試用或驗(yàn)證的過(guò)程，目的是評(píng)價(jià)受試產(chǎn)品是否具有預(yù)期的安全性和有效性。

　　醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)學(xué)問(wèn)題

　　《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》第十四條要求，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)針對(duì)具體受試產(chǎn)品的特性，確定臨床試驗(yàn)例數(shù)、持續(xù)時(shí)間和臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，使試驗(yàn)結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的統(tǒng)計(jì)學(xué)問(wèn)題是至關(guān)重要的，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

　?。ㄒ唬┰囼?yàn)的數(shù)據(jù)管理

　　為了保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，申辦者應(yīng)指派有經(jīng)驗(yàn)的監(jiān)查員對(duì)臨床試驗(yàn)的全過(guò)程進(jìn)行監(jiān)控。監(jiān)查員在研究者和數(shù)據(jù)管理員之間起著橋梁作用。為了保證數(shù)據(jù)的可溯源性，應(yīng)做好以下幾點(diǎn)工作：

　　1、對(duì)每一臨床試驗(yàn)的所有受試者，均應(yīng)建立原始觀察記錄表（如病歷）和一式三聯(lián)、無(wú)碳復(fù)寫(xiě)的病例報(bào)告表（CRF）。

　　2、在試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中的每次隨訪后，研究者要及時(shí)、準(zhǔn)確、完整、無(wú)誤清晰地填寫(xiě)病例報(bào)告表。試驗(yàn)結(jié)束后，病例報(bào)告表的原件應(yīng)由監(jiān)查員送交數(shù)據(jù)管理員，其余兩份復(fù)印件分別由研究者和申辦者各執(zhí)一份，以便在試驗(yàn)監(jiān)查及數(shù)據(jù)管理發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤時(shí)對(duì)CRF進(jìn)行及時(shí)、有效的修改和更正。

　　3、數(shù)據(jù)管理員應(yīng)根據(jù)病例報(bào)告表建立數(shù)據(jù)庫(kù)，并保證數(shù)據(jù)庫(kù)運(yùn)行的正確性。

　　對(duì)于研究時(shí)間很長(zhǎng)、隨訪次數(shù)很多的臨床試驗(yàn)，為了早日發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)實(shí)施及CRF填寫(xiě)中的問(wèn)題、縮短數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析的時(shí)間，可以采取每完成一次隨訪送一次CRF到數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析機(jī)構(gòu)的做法。

　　4、數(shù)據(jù)管理員還應(yīng)對(duì)每一份病例報(bào)告表進(jìn)行初步審核（目視檢查）。初步審核通過(guò)后，由兩名計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)錄入人員分別獨(dú)立地將病例報(bào)告表輸入數(shù)據(jù)庫(kù)中（兩遍錄入），并用軟件對(duì)兩遍錄入的結(jié)果進(jìn)行比較（兩遍核對(duì)的原則）。如果兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中數(shù)據(jù)不一致，需對(duì)照原始病例報(bào)告表查出原因，進(jìn)行范圍和邏輯檢查。

　　只有在試驗(yàn)的全過(guò)程進(jìn)行了嚴(yán)格的質(zhì)量控制，才能建立高質(zhì)量數(shù)據(jù)庫(kù)，完成試驗(yàn)計(jì)劃并達(dá)到最初的目的。

　　5、臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)專家應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)方案和病歷報(bào)告表，采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)方法和統(tǒng)計(jì)分析軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并寫(xiě)出統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，以便提供給研究者作為撰寫(xiě)臨床試驗(yàn)報(bào)告的依據(jù)。

　　（二）樣本量的計(jì)算

　　臨床試驗(yàn)的目的是在目標(biāo)人群的樣本中收集有關(guān)醫(yī)療器械安全性和有效性的證據(jù)，然后用統(tǒng)計(jì)分析將試驗(yàn)結(jié)論推廣到真實(shí)世界中與試驗(yàn)人群具有相同特征的全部人群。因此，必須選擇有代表性的樣本進(jìn)行臨床試驗(yàn)，才能保證得到科學(xué)、有效的結(jié)論。

　　通常，為了評(píng)價(jià)試驗(yàn)器械的有效性和安全性，應(yīng)分別基于主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)或安全指標(biāo)計(jì)算樣本量，取其大者作為臨床試驗(yàn)樣本量。

　　但是，基于安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)計(jì)算得出的樣本量往往很大，對(duì)于目前國(guó)內(nèi)廠家實(shí)力，臨床試驗(yàn)難以實(shí)施。因此，目前國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的樣本量計(jì)算往往基于主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

　　樣本量計(jì)算時(shí)，首先應(yīng)基于研究目的建立研究假設(shè)。研究假設(shè)分為零假設(shè)（或無(wú)效假設(shè)）和備擇假設(shè)。例如，如果研究問(wèn)題是“對(duì)于某個(gè)疾病，用試驗(yàn)器械治療后，試驗(yàn)器械組療效優(yōu)于對(duì)照組嗎”? 針對(duì)該問(wèn)題的兩個(gè)假設(shè)是：

　　1、零假設(shè)H0。治療組療效不如對(duì)照組療效。

　　2、備擇假設(shè)H1。治療組療效優(yōu)于對(duì)照組療效。

　　實(shí)施者和研究者的目的就是要否定零假設(shè)，接受備擇假設(shè)，即治療組療優(yōu)于對(duì)照組療效，并將從樣本得出的結(jié)論推斷到總體。

　　在上述統(tǒng)計(jì)推斷過(guò)程中，可能會(huì)犯兩類決策錯(cuò)誤，分別是Ⅰ類錯(cuò)誤（也稱為α錯(cuò)誤或假陽(yáng)性錯(cuò)誤）和Ⅱ類錯(cuò)誤（也稱為β錯(cuò)誤或假陰性錯(cuò)誤）。我們通常將α叫做顯著性水平，把1-β定義為檢驗(yàn)效能，或把握度。

　　一般而言，臨床試驗(yàn)中對(duì)Ⅰ類錯(cuò)誤和Ⅱ類錯(cuò)誤的大小是有明確規(guī)定的。通常情況下，α不得超過(guò)5%（0。05），β不應(yīng)大于20%（把握度不得低于80%）。

　　在用于假設(shè)檢驗(yàn)的樣本量計(jì)算中，不但要用到上述兩個(gè)錯(cuò)誤概率，還應(yīng)考慮檢驗(yàn)的類型（有效、非劣效或等效），進(jìn)行非劣效或等效試驗(yàn)時(shí)必須指明有臨床意義的治療組與對(duì)照組療效的差值，即：由臨床專家確定的具有顯著臨床意義的結(jié)果變量間的差別。

　　總而言之，樣本的大小通常按照受試產(chǎn)品具體的特性、主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)及其參數(shù)來(lái)確定。應(yīng)將樣本量及其計(jì)算依據(jù)寫(xiě)在臨床試驗(yàn)方案中。一般來(lái)說(shuō)，進(jìn)行樣本量計(jì)算時(shí)，統(tǒng)計(jì)量應(yīng)參照對(duì)照組已公開(kāi)發(fā)表的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、部標(biāo)或待測(cè)產(chǎn)品預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果來(lái)估算。

　　（三）偏倚的控制

　　偏倚又稱偏性，指在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、實(shí)施及統(tǒng)計(jì)分析評(píng)價(jià)結(jié)果時(shí)，有關(guān)影響因素所致的系統(tǒng)誤差，使得器械療效或安全性的評(píng)價(jià)偏離真值。偏倚干擾得出正確的結(jié)論，在臨床試驗(yàn)的全過(guò)程中均需防范其發(fā)生。有以下兩個(gè)重要的控制措施：

　　1、隨機(jī)化

　　多中心臨床試驗(yàn)中，應(yīng)采用中心隨機(jī)的方法，即保證各研究中心內(nèi)的治療組與對(duì)照組是均衡可比的。隨機(jī)分配表應(yīng)由統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員使用國(guó)內(nèi)外公用的統(tǒng)計(jì)分析軟件產(chǎn)生，且具有可重現(xiàn)性。隨機(jī)分配表是用文件形式寫(xiě)出的對(duì)受試者的處理安排，即處理的順序表。

　　2、盲法

　　臨床試驗(yàn)的盲法根據(jù)設(shè)盲的程度不同分為雙盲、單盲和非盲（開(kāi)放）。所需要的設(shè)盲程度取決于潛在偏性的強(qiáng)度和嚴(yán)重性。單盲設(shè)計(jì)使病人不知道自己進(jìn)入的是治療組還是對(duì)照組;雙盲設(shè)計(jì)使病人和研究者都不知道那一組是治療組。

　　醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)由于倫理、可操作性或器械的特殊性，經(jīng)常無(wú)法進(jìn)行盲法試驗(yàn)，此時(shí)可進(jìn)行非盲的臨床試驗(yàn)。但是，無(wú)論是單盲或非盲的臨床試驗(yàn)，均應(yīng)制定相應(yīng)的控制試驗(yàn)偏倚的措施，使可能的偏倚達(dá)到最小。