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　　隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）是一種對(duì)醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)中某種療法或藥物的效果進(jìn)行檢測(cè)的手段，特別常用于醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、護(hù)理學(xué)研究中。此外，RCT在司法、教育、社會(huì)科學(xué)等其他領(lǐng)域也有所應(yīng)用。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本方法是將研究對(duì)象隨機(jī)分組，對(duì)不同組實(shí)施不同的干預(yù)，以對(duì)照效果的不同。

　　隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則

　　設(shè)計(jì)原則隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)遵循三個(gè)基本原則，即對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行隨機(jī)化分組，設(shè)置對(duì)照組，以及應(yīng)用盲法。隨機(jī)分組是雙盲設(shè)計(jì)的前提條件，雙盲設(shè)計(jì)導(dǎo)致研究者和受試者雙方均無(wú)法知曉分組結(jié)果，又保護(hù)了隨機(jī)化不被破壞。正因?yàn)橐陨系脑O(shè)計(jì)原則，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)被公認(rèn)為評(píng)價(jià)干預(yù)措施的金標(biāo)準(zhǔn)。

　　1. 隨機(jī)化原則（randomization）

　　隨機(jī)化是臨床科研的重要方法和基本原則。對(duì)于隨機(jī)化最簡(jiǎn)單的理解就是使所有的參與者（患者）有相同的機(jī)會(huì)被分配到干預(yù)組或是對(duì)照組。相比于與其他對(duì)照組的選擇方法，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)有三個(gè)優(yōu)勢(shì)，而這些優(yōu)勢(shì)恰恰是由于隨機(jī)化而體現(xiàn)。首先，隨機(jī)化可以在分配治療方案時(shí)消除偏倚；第二，隨機(jī)化有利于對(duì)研究者、參加者和評(píng)價(jià)者進(jìn)行干預(yù)措施的設(shè)盲，包括可能使用安慰劑；第三，隨機(jī)化允許用概率來(lái)表示各組之間的結(jié)局差異僅僅是由機(jī)遇造成的可能性。

　　2. 對(duì)照原則（control）

　　對(duì)照組的選擇分為陽(yáng)性對(duì)照（活性藥物或其他有效干預(yù)手段）和陰性對(duì)照（安慰劑）。需要注意的是，根據(jù)倫理學(xué)原則參與者必須知曉有關(guān)治療目的、方法、預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)和療效的全面、精確的信息，并且參與者在任何時(shí)候都有權(quán)退出試驗(yàn)。如果設(shè)計(jì)陰性對(duì)照組，參與者勢(shì)必知曉安慰劑組的存在，而自己也有一定概率接受安慰劑的治療，因此設(shè)置陰性對(duì)照存在著較大的局限性。更為常用的對(duì)照方式是陽(yáng)性對(duì)照，但陽(yáng)性對(duì)照的選擇也有一定局限性，它必須是相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的對(duì)研究的適應(yīng)癥療效最為肯定并最安全的藥物。并且原則上必須與治療藥物的藥理作用類似，此外劑型、給藥途徑等因素也需保證較好的同質(zhì)性。

　　3. 盲法原則（blinding）

　　設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)通常采用雙盲設(shè)計(jì)（double blind），意味著所有參與者——無(wú)論是患者還是研究者都不知道具體的干預(yù)措施，從而避免數(shù)據(jù)收集和評(píng)價(jià)過(guò)程中帶來(lái)的可能的偏倚。如果由于客觀條件限制（如手術(shù)、針灸等干預(yù)）無(wú)法采用雙盲設(shè)計(jì)，則采用單盲設(shè)計(jì)和其他方法降低偏倚的產(chǎn)生。

　　隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式

　　1. 兩組平行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（parallel-）

　　隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是采用隨機(jī)分配的方法，將符合納排標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象分別分配到試驗(yàn)組與對(duì)照組，然后接受相應(yīng)的試驗(yàn)措施，在一致的條件環(huán)境中，同步地進(jìn)行研究和觀察試驗(yàn)效應(yīng)，并用客觀的效應(yīng)指標(biāo)，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行測(cè)量和評(píng)價(jià)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。正因?yàn)橛辛穗S機(jī)化的概念，所以這種試驗(yàn)設(shè)計(jì)是臨床研究中避免選擇偏倚和混雜因素的唯一方法。

　　2. 非等量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（unequal-）

　　在臨床研究中，常常會(huì)遇到實(shí)際的情況是當(dāng)與“標(biāo)準(zhǔn)治療”作為對(duì)照時(shí)，參加試驗(yàn)組（新藥組）的研究對(duì)象不會(huì)很多，或者由于對(duì)照組設(shè)計(jì)為“安慰對(duì)照”，則參加對(duì)照組的人數(shù)也不會(huì)很多，并且可能會(huì)長(zhǎng)期無(wú)人問(wèn)津。出于加快試驗(yàn)完成進(jìn)度或節(jié)約經(jīng)費(fèi)的目的，可以考慮設(shè)計(jì)試驗(yàn)組或?qū)φ战M較少的納入對(duì)象比例，即非等量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。需要注意的是，通常接受組間療效差異的顯著水平為P＜0.05，所以隨著組間樣本量比例的差距增大，則檢驗(yàn)效能也隨之降低，因此應(yīng)當(dāng)選擇合適比例以保證統(tǒng)計(jì)學(xué)的檢驗(yàn)效能和正確的結(jié)論，通?？砂凑?：1或3：2的樣本量比例，隨機(jī)地分配于試驗(yàn)組和對(duì)照組，以保證非均衡比例對(duì)于檢驗(yàn)效能的影響可以接受。

　　3. 群組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（cluster-）

　　在單個(gè)個(gè)體不適宜被作為試驗(yàn)的個(gè)體單位的情況時(shí)（如同病房?jī)?nèi)或同社區(qū)內(nèi)的試驗(yàn)對(duì)象），群組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是一種可以整個(gè)醫(yī)院或者社區(qū)作為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的一個(gè)對(duì)象單位，將其隨機(jī)地分配在試驗(yàn)組或?qū)φ战M，分別接受試驗(yàn)措施的研究。除了研究單位的不同，其試驗(yàn)設(shè)計(jì)和要求基本一般隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相同，需要注意的是群組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)一般需要的樣本含量比普通隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)要大的多，此外，群組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的準(zhǔn)備和組織實(shí)施也更為復(fù)雜。

　　4. 單個(gè)患者隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（n of 1-）

　　與群組相反的是針對(duì)單個(gè)患者的研究，某些患者由于慢性疾病困擾，長(zhǎng)期同時(shí)服用多種藥物。然而其所服用的全部藥物中可能有部分確實(shí)對(duì)控制疾病有效的藥物，也有部分是無(wú)效甚至具有嚴(yán)重毒副作用的藥物。此時(shí)作為臨床醫(yī)師可對(duì)于單個(gè)個(gè)體患者，開(kāi)展多種藥物作隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，篩選出對(duì)該患者確有療效的藥物用于本身的治療，以便于做出正確的、高質(zhì)量的臨床決策。

　　5. 析因設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（factorial-）

　　析因設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得以在一個(gè)研究?jī)?nèi)比較多種干預(yù)措施，整合兩個(gè)或數(shù)個(gè)研究為一個(gè)研究，與常規(guī)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相比，析因設(shè)計(jì)是一種更高效且經(jīng)濟(jì)的研究方法。最簡(jiǎn)單的析因設(shè)計(jì)通常為2×2的形式，即如果在該試驗(yàn)中有A和B兩種干預(yù)措施，則1/4的研究對(duì)象分配至試驗(yàn)組A，1/4的研究對(duì)象分配至試驗(yàn)組B，1/4的研究對(duì)象分配至安慰對(duì)照組，1/4的研究對(duì)象分配至試驗(yàn)組A+B。這樣設(shè)計(jì)的好處是試驗(yàn)組A可以與非試驗(yàn)組A的組別如試驗(yàn)組B、試驗(yàn)組A+B以及安慰劑對(duì)照組進(jìn)行比較。同樣，試驗(yàn)B組也可以與非試驗(yàn)組B的組別如試驗(yàn)組A、試驗(yàn)組A+B以及安慰劑zhong對(duì)照組進(jìn)行比較。更為復(fù)雜的析因設(shè)計(jì)為2×3，3×3，2×2×2甚至2×2×2×2×2×2或2×2×2×2×3×2的形式。在I×J形式中，I和J均為劑量等級(jí)。而決定I和J數(shù)字的則是其各自所分的級(jí)數(shù)，如在AB兩種干預(yù)措施中，可根據(jù)是/否給予A干預(yù)措施而分為兩級(jí)，此時(shí)I=2，而根據(jù)是否給予B干預(yù)措施低/中/高劑量而被分為三級(jí)，此時(shí)J=3，則為2×3形式的析因設(shè)計(jì)。如果A干預(yù)措施也有低/中/高劑量，那么此時(shí)I=3，則為3×3形式的析因設(shè)計(jì)。如果現(xiàn)在有ABC三種干預(yù)措施，此時(shí)則為I×J×K的析因設(shè)計(jì)，若每種干預(yù)措施為固定劑量，即根據(jù)是/否給予A、B、C而分為兩級(jí)，此時(shí)I=2，J=2，K=2，為2×2×2析因設(shè)計(jì)。盡管析因設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)看上去很完美，但需要注意的是在析因設(shè)計(jì)中，通常預(yù)先假設(shè)干預(yù)措施之間彼此相互獨(dú)立，即假設(shè)干預(yù)措施間不存在交互效應(yīng)。而現(xiàn)實(shí)情況是，正如研究者無(wú)法識(shí)別出所有混雜因素一樣，研究者也很難檢測(cè)出所有的交互效應(yīng)。

　　6. 交叉設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（crossover-）

　　與普通隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)不同的是，交叉設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)包含兩個(gè)階段，第一階段中試驗(yàn)組和對(duì)照組的試驗(yàn)對(duì)象將會(huì)在第二階段中交換位置，并且兩個(gè)階段之間還設(shè)計(jì)洗脫期用以消除第一階段中的治療效果，也避免患者的心理效應(yīng)影響第二階段的結(jié)果。因?yàn)榇朔N設(shè)計(jì)是在同一個(gè)體內(nèi)進(jìn)行兩種干預(yù)方式的效果比較，所以可以消除個(gè)體差異，具有更好的一致性，并且在一定意義上增大了樣本含量。但需要注意的是由于交叉設(shè)計(jì)不僅包含兩個(gè)階段的干預(yù)時(shí)長(zhǎng)且還需要設(shè)計(jì)結(jié)合藥物半衰期而制定洗脫期，所以研究時(shí)間較長(zhǎng)，影響試驗(yàn)對(duì)象的依從性，增加脫落情況的發(fā)生率。

　　7. 實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（pragmatic controlled trial，PCT）

　　傳統(tǒng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的目的是確證干預(yù)措施的生物學(xué)效應(yīng)，通常在理想條件下，對(duì)某一種或幾種精確定義的干預(yù)措施在嚴(yán)格篩選的研究人群中實(shí)施的效果。盡管來(lái)自設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果是臨床證據(jù)體系中的I級(jí)證據(jù)也是金標(biāo)準(zhǔn)，但正如前文所述，它在獲得結(jié)果的同時(shí)也因?yàn)閲?yán)格的納排標(biāo)準(zhǔn)，精確定義的干預(yù)措施和較為理想的研究環(huán)境下造成了其結(jié)果的外推性受限，而實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)著眼于指導(dǎo)現(xiàn)實(shí)中的臨床和衛(wèi)生服務(wù)決策，其納入的研究對(duì)象通常更為寬松，以臨床表現(xiàn)而不是確診實(shí)驗(yàn)為納排標(biāo)準(zhǔn)，通常比較的是臨床上可行的兩種或多種干預(yù)措施，對(duì)照組常選用常規(guī)治療而非安慰對(duì)照，且干預(yù)措施也可不完全一樣，根據(jù)實(shí)際情況及研究手冊(cè)進(jìn)行調(diào)整。結(jié)局指標(biāo)的選擇通常能夠反映患者真正關(guān)心的結(jié)局，包括整體健康狀況、預(yù)后及生活質(zhì)量而不僅著眼于實(shí)驗(yàn)室檢查或特定癥狀體征的改變。此外，衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)也通常作為結(jié)局指標(biāo)。盡管PCT的優(yōu)勢(shì)彌補(bǔ)了RCT的部分不足，但需要注意的是PCT由于一般不對(duì)研究對(duì)象和試驗(yàn)人員實(shí)施盲法，會(huì)影響其內(nèi)部真實(shí)性。由于常展開(kāi)多中心大樣本的研究，且伴隨長(zhǎng)時(shí)間隨訪，需要更多資源支持完成。

　　8. Zelen設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Zelen design/prerandomized controlled trial）

　　在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的招募階段，受試者必須了解試驗(yàn)情況，在簽署知情同意書(shū)后方可參與研究。知情同意書(shū)的簽署至關(guān)重要。但知情同意本身也會(huì)影響試驗(yàn)結(jié)果，因其可影響臨床醫(yī)師及研究對(duì)象的參與積極性，其次影響研究對(duì)象的心理和行為（如霍桑效應(yīng)，失望偏倚）。為解決RCT中由于知情同意和隨機(jī)化帶來(lái)的一系列問(wèn)題Zelen設(shè)計(jì)應(yīng)運(yùn)而生，即先進(jìn)行隨機(jī)化，后完成知情同意。它主要適合在當(dāng)受試者對(duì)某一組干預(yù)措施有明顯偏好或受試者病情危重且目前尚無(wú)成熟有效的治療方法的情況，此外Zelen設(shè)計(jì)可避免霍桑效應(yīng)。Zelen設(shè)計(jì)分為單組同意設(shè)計(jì)和雙組同意設(shè)計(jì)。其中，單組同意設(shè)計(jì)中，試驗(yàn)組試驗(yàn)對(duì)象在被征求意見(jiàn)后，如選擇同意則進(jìn)行試驗(yàn)組干預(yù)措施，如選擇不同意，則進(jìn)行常規(guī)處理。而對(duì)照組試驗(yàn)對(duì)象則不征求意見(jiàn)，進(jìn)行常規(guī)處理。在雙組同意設(shè)計(jì)中，試驗(yàn)組試驗(yàn)對(duì)象在被征求意見(jiàn)后如選擇同意則進(jìn)行試驗(yàn)組干預(yù)措施，如選擇不同意則進(jìn)行常規(guī)處理；對(duì)照組試驗(yàn)對(duì)象在被征求意見(jiàn)后如選擇同意則按常規(guī)處理，如選擇不同意則進(jìn)行試驗(yàn)組干預(yù)措施。這樣設(shè)計(jì)優(yōu)勢(shì)在于所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者均可被納入研究，且不受到醫(yī)生傾向或受試者特征等因素的影響，研究樣本更具有代表性。且隨機(jī)分組在簽署知情同意之前，醫(yī)生無(wú)需解釋隨機(jī)對(duì)照研究的概念和流程，更接近現(xiàn)實(shí)。同時(shí)試驗(yàn)組的對(duì)象可以權(quán)衡利弊做出自己的選擇，而對(duì)照組的受試者也可接受常規(guī)治療。但需要注意的兩點(diǎn)是Zelen設(shè)計(jì)中存在換組率（拒絕率）數(shù)據(jù)，兩組換組率之和與稀釋效應(yīng)及樣本增量因子的大小成正比。此外，更為重要的是單組同意設(shè)計(jì)存在醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問(wèn)題，盡管對(duì)照組的研究對(duì)象并不會(huì)因?yàn)閰⑴c研究而受到任何不公平對(duì)待，且因?yàn)閰⑴c研究反而可能受到更多便利。但對(duì)照組的研究對(duì)象甚至不知道自己成為研究對(duì)象，這與醫(yī)學(xué)研究中知情同意的原則相違背。而雙組同意設(shè)計(jì)面臨的倫理壓力則相對(duì)較小。

　　9. 階梯設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（stepped-wedge-）

　　階梯設(shè)計(jì)多用于群組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),也可用于個(gè)體隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，該方法適用于評(píng)價(jià)“利大于弊”的干預(yù)措施，或者由于現(xiàn)實(shí)條件所限而無(wú)法全面開(kāi)展研究的情況。階梯設(shè)計(jì)近年來(lái)開(kāi)始受到研究者的關(guān)注和重視，其基本原理是根據(jù)研究目的將研究對(duì)象分為若干小組，并對(duì)其進(jìn)行編號(hào)，按照時(shí)間先后順序?qū)⒏深A(yù)過(guò)程劃分為不同階段（步長(zhǎng)）。研究開(kāi)始后按照事先確定的編號(hào)順序給予對(duì)應(yīng)小組干預(yù)，已納入的小組將在研究過(guò)程中持續(xù)接受干預(yù)，而未納入的小組將在研究過(guò)程中保持等待狀態(tài)可看做空白對(duì)照，隨著時(shí)間的推移，直至所有小組均接受完干預(yù)措施則宣告研究結(jié)束。在這種設(shè)計(jì)研究中，其隨機(jī)化與群組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相同，但沒(méi)有專門的對(duì)照組，但隨著試驗(yàn)的進(jìn)行，所有入組個(gè)體均會(huì)接受干預(yù)，這樣既符合衛(wèi)生決策者的目標(biāo)，也能在很大程度上減輕試驗(yàn)的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)負(fù)擔(dān)。這種設(shè)計(jì)可以最大限度地使受試者受到接受到有益的處理，在不違背醫(yī)學(xué)倫理的前提下又保證了研究中的隨機(jī)和對(duì)照兩個(gè)重要因素。需要注意的是階梯設(shè)計(jì)無(wú)法做到雙盲，只能對(duì)評(píng)價(jià)者設(shè)盲；存在階梯效應(yīng)，當(dāng)樣本量大小相同時(shí)，階梯設(shè)計(jì)的效能只能達(dá)到傳統(tǒng)RCT的70%左右，這會(huì)增加出現(xiàn)II類錯(cuò)誤的概率；此外，由于某一時(shí)段的干預(yù)措施所產(chǎn)生的效果可能在一個(gè)或幾個(gè)步長(zhǎng)后才會(huì)完全顯示，這種延遲的治療效應(yīng)會(huì)造成統(tǒng)計(jì)效能的損失。需要在設(shè)計(jì)之初充分考慮干預(yù)措施的延遲效應(yīng)，相應(yīng)地設(shè)計(jì)合適的步長(zhǎng)，但同時(shí)因此造成的試驗(yàn)周期顯著延長(zhǎng)也應(yīng)當(dāng)被謹(jǐn)慎考慮。

　　10. 適應(yīng)性設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（adaptive）

　　具體定義是指在臨床試驗(yàn)中后，根據(jù)試驗(yàn)內(nèi)部及外部積累的信息，動(dòng)態(tài)地修改試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的某些方面，而不破壞試驗(yàn)的有效性、科學(xué)性和完整性的一種設(shè)計(jì)。它主要用于新藥研發(fā)及藥物劑量探索研究，目的是盡可能將受試者分配到療效較好的一組，盡早停止試驗(yàn)減少受試者總數(shù)，同時(shí)也可用于罕見(jiàn)疾病的臨床試驗(yàn)研究。目前適應(yīng)性設(shè)計(jì)的定義、方法和應(yīng)用尚未達(dá)成共識(shí)，除adaptive design及對(duì)應(yīng)的適應(yīng)性設(shè)計(jì)翻譯外，也有文獻(xiàn)稱之為self-design（自適應(yīng)設(shè)計(jì)）、internal pilot design（內(nèi)部預(yù)實(shí)驗(yàn)）以及flexible design（可變性設(shè)計(jì)）。適應(yīng)性設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)依舊擁有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的隨機(jī)化原則，也需要提前根據(jù)參數(shù)和假設(shè)進(jìn)行樣本含量的估算，但不同的是其隨機(jī)化原則是使新加入的試驗(yàn)對(duì)象有更大幾率分配到療效較好的組別從而增加受試者的臨床獲益（如在腫瘤研究中的應(yīng)用），在樣本量方面可以根據(jù)期中分析的結(jié)果來(lái)確定下一階段各劑量組的樣本量。具體包括適應(yīng)性劑量探索研究、無(wú)縫II/III期設(shè)計(jì)、樣本量重新估計(jì)、適應(yīng)性隨機(jī)化和其他方面（如改變結(jié)局指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)方法，等效試驗(yàn)和不等效試驗(yàn)的轉(zhuǎn)換，增加或減少期中分析等）。盡管適應(yīng)性設(shè)計(jì)近年來(lái)也開(kāi)始受到廣泛關(guān)注并得到發(fā)展，但其受到很多因素的制約，如實(shí)際操作過(guò)于復(fù)雜，可能增加潛在偏倚導(dǎo)致原假設(shè)和后期統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的矛盾以及增大發(fā)生I類錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)使得最終分析結(jié)果無(wú)法解釋最初的實(shí)驗(yàn)?zāi)康?。此外，隨機(jī)化的完整性在適應(yīng)性設(shè)計(jì)中可能被破壞造成組間不均衡以及研究對(duì)象特征的改變。在適應(yīng)性設(shè)計(jì)中，常規(guī)統(tǒng)計(jì)分析方法的選擇也面臨挑戰(zhàn)，頻率學(xué)派統(tǒng)計(jì)可能無(wú)法對(duì)個(gè)體治療方案的調(diào)整進(jìn)行預(yù)測(cè)，面對(duì)此情況需引入貝葉斯統(tǒng)計(jì)利用先驗(yàn)信息對(duì)個(gè)體治療方案進(jìn)行預(yù)測(cè)，這可能造成研究結(jié)果不便于被多數(shù)研究者所理解。最重要的一點(diǎn)是，在研究過(guò)程中出現(xiàn)的研究方案的改變可能會(huì)產(chǎn)生新的倫理學(xué)問(wèn)題，如何判別這些問(wèn)題并且如何確立方案的變化標(biāo)準(zhǔn)也是適應(yīng)性設(shè)計(jì)所面臨一大挑戰(zhàn)。

　　小結(jié)：以上的10種類型并未涵蓋所有的RCT設(shè)計(jì)模式，RCT設(shè)計(jì)中最常見(jiàn)的是兩組平行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，確定使用何種設(shè)計(jì)模式取決于具體的研究目的和實(shí)際情況。

　　隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)內(nèi)容

　　設(shè)計(jì)一個(gè)好的臨床研究并不是一件容易的事情，對(duì)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)說(shuō)，在試驗(yàn)開(kāi)始之前需要進(jìn)行大量的準(zhǔn)備工作。設(shè)計(jì)臨床研究方案需要團(tuán)隊(duì)合作，不同背景的專家進(jìn)行討論，不斷完善才能最終啟動(dòng)一項(xiàng)研究。下面簡(jiǎn)要介紹隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)所涉及的設(shè)計(jì)內(nèi)容。具體細(xì)節(jié)請(qǐng)參見(jiàn)臨床試驗(yàn)報(bào)告的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（CONsolidated Standards Of Reporting Trials，CONSORT），有空我會(huì)專門介紹一下CONSORT聲明，它是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)，有助于醫(yī)務(wù)人員了解試驗(yàn)背景、原理、目的、研究人群、干預(yù)措施、隨機(jī)方法、統(tǒng)計(jì)分析，有助于相關(guān)醫(yī)務(wù)人員對(duì)試驗(yàn)的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性進(jìn)行評(píng)估，有助于研究者提高臨床研究設(shè)計(jì)水平。CONSORT聲明的最終目的在于提高外部真實(shí)性、確保內(nèi)部真實(shí)性和設(shè)計(jì)正確的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)方法以保證隨機(jī)化。

　　CONSORT隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)流程圖（2010版）需要報(bào)告隨機(jī)分配到各組的受試者例數(shù)，接受已分配治療的例數(shù)，以及納入主要結(jié)局分析的例數(shù)；還需要報(bào)告隨機(jī)分組后，各組脫落和被剔除的例數(shù)，并說(shuō)明原因

　　1. 研究目標(biāo)及研究假設(shè)

　　任何研究在開(kāi)始之前都需要有明確的研究目標(biāo)和研究假設(shè)，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也不例外。通常情況下隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究目標(biāo)是評(píng)價(jià)某種干預(yù)措施的有效性和安全性（如第二節(jié)的實(shí)例）。研究假設(shè)基于研究目標(biāo)，假設(shè)是研究者對(duì)于結(jié)果的一種嘗試性的猜測(cè)，但它的正確性猶未可知。要注意研究假設(shè)必須包含以下特征：?jiǎn)我恍?；可?yàn)證性；與已知知識(shí)有聯(lián)系；以及可操作性。下表以之前發(fā)布的研究為例，總結(jié)了研究目標(biāo)、研究假設(shè)和研究問(wèn)題。

　　2. 隨機(jī)化方法

　　包括產(chǎn)生隨機(jī)分配序列的方法，分配隱藏的方法以及具體的實(shí)施過(guò)程。

　　3. 干預(yù)及對(duì)照的選擇

　　各個(gè)干預(yù)及對(duì)照組的詳細(xì)內(nèi)容以及何時(shí)、如何實(shí)施。

　　4. 樣本量計(jì)算

　　需要提供樣本量計(jì)算的具體方法。由于樣本量計(jì)算的公式復(fù)雜多樣，目前有各種軟件（如收費(fèi)軟件PASS、SAS中調(diào)用proc power語(yǔ)句等；免費(fèi)軟件WinPepi）可以方便準(zhǔn)確的完成這一任務(wù)。但值得注意的是，在計(jì)算前研究者需要準(zhǔn)備好所需的條件參數(shù)，包括預(yù)期療效（組間差異），統(tǒng)計(jì)參數(shù)（顯著性和把握度）。如使用了非劣效性設(shè)計(jì)、等效性設(shè)計(jì)、優(yōu)效性設(shè)計(jì)，相應(yīng)地還需提供計(jì)算樣本量所需的界值。

　　5. 結(jié)局指標(biāo)的選擇以及統(tǒng)計(jì)分析方法

　　明確定義主要和次要結(jié)局指標(biāo)以及其測(cè)量時(shí)間和方法，對(duì)具體的結(jié)局指標(biāo)選用的統(tǒng)計(jì)分析方法進(jìn)行說(shuō)明。

　　小結(jié)：RCT作為一種行之有效的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，在醫(yī)學(xué)研究中有著不可替代的重要作用。醫(yī)學(xué)的四大頂級(jí)雜志皆對(duì)大樣本RCT青睞有加，循證醫(yī)學(xué)也十分重視來(lái)自于高質(zhì)量RCT的結(jié)論，并大量參考。但要注意無(wú)法保證正確、可靠的隨機(jī)化和盲法的實(shí)施以及缺乏合適對(duì)照的低質(zhì)量RCT的泛濫問(wèn)題。此外，開(kāi)展大樣本RCT需要大量的人力、資金支持和長(zhǎng)時(shí)間投入，研究者開(kāi)展一項(xiàng)高質(zhì)量的RCT會(huì)面臨很多困難；RCT人群外推性常常受到限制也是它的局限性之一。

　　作者簡(jiǎn)介

　　秦宗實(shí)，香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院中藥學(xué)專業(yè)在讀博士，研究方向?yàn)樘烊凰幬锱c神經(jīng)疾病的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。曾參與“十二五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究”重點(diǎn)專項(xiàng)等臨床研究，參與研究方案及統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃制定。在J Urol、Am J Med、Mayo Clinic Proc、Brain Behav Immun等期刊發(fā)表論文20多篇。

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