聊聊體外診斷試劑（IVD）做臨床試驗(yàn)時(shí)，為啥要特別“盯緊”產(chǎn)品說明書，以及具體要關(guān)注哪些點(diǎn)。這可不是小事兒，說明書就是產(chǎn)品的“操作指南”和“承諾書”，臨床試驗(yàn)做得好不好、最后能不能順利注冊，說明書里的內(nèi)容能不能被驗(yàn)證，那可是關(guān)鍵。簡單說，臨床試驗(yàn)就是要證明，說明書里寫的那些功能、要求、限制，在實(shí)際操作中是真的靠譜、能實(shí)現(xiàn)的。

預(yù)期用途

說明書里開宗明義就得說清楚這試劑是干嘛用的。它測的是啥指標(biāo)（比如血糖、某個(gè)病毒抗原、特定基因突變）？主要用來輔助診斷啥病、評估啥狀態(tài)、還是監(jiān)測治療效果？目標(biāo)人群是哪些人（比如孕婦、新生兒、特定疾病患者）？在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，選用的受試者、采集的樣本、要驗(yàn)證的疾病譜，都得跟這個(gè)預(yù)期用途嚴(yán)絲合縫地對上。 比如，說明書說用于早期肝癌篩查，那臨床試驗(yàn)納入的人群和樣本就得包含肝癌高風(fēng)險(xiǎn)人群和早期患者，不能光用晚期病人或者健康人來湊數(shù)。 法規(guī)上，《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》對預(yù)期用途的表述有明確要求，得科學(xué)、準(zhǔn)確、無歧義。

適用樣本類型

這點(diǎn)特別重要！試劑是測血清、血漿、全血、尿液、唾液、還是組織切片？說明書里必須寫得明明白白。 臨床試驗(yàn)中用的樣本，必須100%來自說明書聲稱的這些類型。比如，說明書說適用血清和EDTA抗凝血漿，那你用肝素抗凝血漿做的結(jié)果就不能算數(shù)，必須單獨(dú)驗(yàn)證或者排除掉。 樣本類型錯(cuò)了，整個(gè)檢測結(jié)果可能就不可靠了。像血?dú)夥治鲱惍a(chǎn)品，審評時(shí)通常依據(jù)驗(yàn)證內(nèi)容，明確適用樣本類型為動(dòng)脈全血，如果你說還能測靜脈血或毛細(xì)血管血，那就得拿出充分的驗(yàn)證數(shù)據(jù)。

樣本抗凝劑

如果用的是血液樣本，抗凝劑種類（像EDTA、肝素、枸櫞酸鈉這些）直接影響樣本狀態(tài)和檢測結(jié)果。說明書里得規(guī)定清楚用哪種抗凝劑。 在臨床前研究階段，廠家就需要驗(yàn)證不同抗凝劑是否適用、對檢測結(jié)果有啥影響。 通常，如果前期驗(yàn)證證明說明書聲稱的幾種抗凝劑效果差不多，臨床試驗(yàn)里就不需要專門分組，混著用符合要求的就行。但如果不同抗凝劑導(dǎo)致結(jié)果差異很大，甚至參考值都變了，那臨床試驗(yàn)就得分開研究、分別收集樣本了。 試驗(yàn)方案和報(bào)告里，樣本用的啥抗凝劑必須記錄清楚。

樣本保存及處理要求

樣本不是采來就能馬上測的。說明書里會(huì)規(guī)定樣本采集后多久內(nèi)要檢測、保存溫度是冷藏（2-8℃）還是冷凍（-20℃或更低）、能不能反復(fù)凍融、運(yùn)輸有啥條件。 臨床試驗(yàn)執(zhí)行時(shí)，必須嚴(yán)格按照這些要求來操作樣本。比如說明書說樣本在2-8℃只能保存24小時(shí)，你放了兩天再測，這結(jié)果就不能用來支持說明書了。 試驗(yàn)方案里得詳細(xì)寫出樣本采集、處理、保存、運(yùn)輸?shù)臉?biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），確保每一步都按說明書來。

樣本處理用配套試劑及其他配套試劑

很多檢測不是光靠一個(gè)試劑盒就能完成的，尤其像核酸檢測，通常需要配套的核酸提取試劑盒。說明書里必須列出這些必需的配套試劑。 臨床試驗(yàn)中，必須使用說明書指定的配套試劑來處理樣本和進(jìn)行檢測。 比如考核試劑（就是你要注冊的新產(chǎn)品）說明書指定了用A品牌的提取試劑，你在臨床試驗(yàn)里就不能圖方便用B品牌的，否則整個(gè)檢測系統(tǒng)的性能就變了，結(jié)果不能證明你產(chǎn)品的真實(shí)性能。 法規(guī)強(qiáng)調(diào)，體外診斷試劑的性能評價(jià)（包括臨床試驗(yàn)）必須在其聲明的完整“檢測系統(tǒng)”（包括試劑、儀器、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、配套試劑）下進(jìn)行。

適用機(jī)型

試劑是在什么儀器上運(yùn)行的？說明書里要明確列出兼容的具體儀器型號。 臨床試驗(yàn)必須在這些指定的儀器型號上進(jìn)行操作。你不能在一個(gè)沒在說明書里列出來的儀器上跑試驗(yàn)，然后說結(jié)果有效。 不同儀器間的性能差異（比如溫控精度、加樣精度、光學(xué)系統(tǒng)）可能導(dǎo)致結(jié)果偏差。所以，驗(yàn)證和臨床試驗(yàn)用的儀器，必須和未來上市后用戶用的保持一致。這點(diǎn)在《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》里也有體現(xiàn)。

試驗(yàn)方法

說明書里會(huì)詳細(xì)描述檢測的操作步驟：樣本怎么預(yù)處理、試劑怎么配制加樣、反應(yīng)條件（溫度、時(shí)間）、檢測流程（比如是手工操作還是上機(jī)自動(dòng)運(yùn)行）。 臨床試驗(yàn)的所有操作細(xì)節(jié)，必須和說明書里寫的試驗(yàn)方法一模一樣。 臨床試驗(yàn)方案里得把每一步的操作SOP寫得極其詳細(xì)，確保所有參與試驗(yàn)的研究人員，在不同的研究中心，都能按照同一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)、同一個(gè)說明書要求來做。 任何偏離說明書方法的操作，都可能使數(shù)據(jù)無效。

結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)

樣本測完了，數(shù)據(jù)怎么解讀？是看顏色變化、測光密度值、還是儀器自動(dòng)出數(shù)值？陽性、陰性、灰區(qū)怎么界定？有沒有計(jì)算公式？說明書里都要明確給出判讀標(biāo)準(zhǔn)。 臨床試驗(yàn)中，對每份樣本結(jié)果的判定，必須嚴(yán)格依據(jù)說明書規(guī)定的這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。 不能試驗(yàn)中用一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，說明書里又寫另一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。比如一個(gè)膠體金試劑，說明書規(guī)定T線肉眼可見且比C線深才算陽性，那臨床試驗(yàn)判讀時(shí)就必須按這個(gè)來，不能自己調(diào)低標(biāo)準(zhǔn)。臨床試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)，必須能充分支持說明書里聲稱的這個(gè)判讀標(biāo)準(zhǔn)的有效性和可靠性。

局限性

沒有哪個(gè)檢測是萬能的。說明書里會(huì)指出產(chǎn)品的局限性：哪些情況可能導(dǎo)致假陽性或假陰性？哪些干擾物質(zhì)會(huì)影響結(jié)果？檢測的靈敏度、特異性在什么水平？ 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和執(zhí)行，要有意識地關(guān)注并驗(yàn)證這些局限性是否真實(shí)存在、程度如何。 比如說明書提到高血脂樣本可能干擾結(jié)果，臨床試驗(yàn)里就需要納入一定比例的高血脂樣本，看看實(shí)際影響有多大。這些結(jié)果都要能支持說明書里對局限性的描述。 把局限性寫清楚，既是科學(xué)態(tài)度的體現(xiàn)，也是對使用者的保護(hù)，避免誤診誤判?！扼w外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》明確要求說明書中需包含“檢驗(yàn)方法的局限性”。

總結(jié)

總而言之，體外診斷試劑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和執(zhí)行過程中，應(yīng)特別關(guān)注臨床試驗(yàn)過程中的操作細(xì)節(jié)與相關(guān)產(chǎn)品說明書的一致性，無論是試驗(yàn)體外診斷試劑還是對比試劑、復(fù)核試劑，臨床試驗(yàn)中應(yīng)特別關(guān)注的說明書內(nèi)容包括預(yù)期用途、適用樣本類型、樣本抗凝劑、樣本保存及處理要求、樣本處理用配套試劑（如核酸提取試劑）及其他配套試劑、適用機(jī)型、試驗(yàn)方法、結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)、局限性等。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過程中應(yīng)根據(jù)相關(guān)說明書規(guī)定，制定詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，確保臨床試驗(yàn)執(zhí)行過程中嚴(yán)格按照說明書要求操作，臨床試驗(yàn)檢測過程及結(jié)果應(yīng)能支持?jǐn)M申報(bào)產(chǎn)品說明書的聲稱內(nèi)容。