醫(yī)療器械研發(fā)上市是個(gè)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪^程，臨床試驗(yàn)是關(guān)鍵一環(huán)，用來評(píng)估產(chǎn)品用在人身上是不是真的安全有效。但有時(shí)候，試驗(yàn)做完了，可能發(fā)現(xiàn)某些檢驗(yàn)項(xiàng)目需要補(bǔ)充做，或者之前做的檢驗(yàn)需要重新做一下。這時(shí)候大家心里就容易犯嘀咕：這都臨床結(jié)束了，還能回頭補(bǔ)檢驗(yàn)嗎？會(huì)不會(huì)不合規(guī)啊？別急，咱們今天就掰開揉碎（哦，用戶要求不能用這個(gè)詞，那就換個(gè)說法：詳細(xì)說說）這個(gè)事兒，把關(guān)鍵點(diǎn)講清楚。思途CRO在服務(wù)客戶時(shí)也常遇到這類咨詢，核心在于：如果產(chǎn)品本身已經(jīng)定型了，補(bǔ)檢或者整改不會(huì)動(dòng)到產(chǎn)品的根本，不影響它的安全性和有效性，那臨床試驗(yàn)后補(bǔ)充檢驗(yàn)是可以的，也是合規(guī)的。

理解法規(guī)的出發(fā)點(diǎn)

咱們國(guó)家管醫(yī)療器械的核心法規(guī)，像《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》、《醫(yī)療器械注冊(cè)與備案管理辦法》，它們的核心目標(biāo)是什么？就是要確保上市的產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控！所有要求都是圍繞這個(gè)核心來的。所以，判斷一件事情合不合規(guī)，關(guān)鍵看它是不是違背了這個(gè)根本目標(biāo)。補(bǔ)充檢驗(yàn)本身不是洪水猛獸，關(guān)鍵是看補(bǔ)充的原因是什么，補(bǔ)充的動(dòng)作會(huì)不會(huì)帶來新的風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)不會(huì)讓產(chǎn)品的本質(zhì)發(fā)生變化。法規(guī)并不是一根筋要求所有檢驗(yàn)都必須在臨床試驗(yàn)前100%完成且永不更改，它留有一定的靈活性來處理研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)的、不影響核心安全有效性的細(xì)節(jié)問題。

什么情況下可以“補(bǔ)”？核心要素

這里有個(gè)非常非常重要的前提條件：產(chǎn)品定型且補(bǔ)檢整改不影響產(chǎn)品的安全有效性。 具體怎么理解呢？

1.產(chǎn)品定型是關(guān)鍵基礎(chǔ)：意思是你的產(chǎn)品設(shè)計(jì)、原材料、生產(chǎn)工藝、預(yù)期用途這些核心要素，在臨床試驗(yàn)階段就已經(jīng)確定下來了，并且在整個(gè)臨床過程中使用的就是最終要上市的產(chǎn)品（或代表型號(hào)）。臨床試驗(yàn)收集的數(shù)據(jù)，是基于這個(gè)“定型”產(chǎn)品得出的。如果補(bǔ)充檢驗(yàn)是因?yàn)槟阆敫牟牧?、改結(jié)構(gòu)、改關(guān)鍵工藝或者改用途，那這就不是“補(bǔ)充檢驗(yàn)”了，這是產(chǎn)品設(shè)計(jì)變更！這種情況通常需要重新評(píng)估甚至重新做臨床試驗(yàn)，不能簡(jiǎn)單靠“補(bǔ)檢”來解決。

2.“不影響安全有效性”是硬杠杠：這是能不能補(bǔ)檢的決定性因素。補(bǔ)充檢驗(yàn)通常發(fā)生在以下幾種情況：

（1）完善性補(bǔ)充：比如審評(píng)老師在審評(píng)過程中，根據(jù)產(chǎn)品特性和臨床數(shù)據(jù)，合理要求增加某個(gè)非核心性能指標(biāo)的測(cè)試（比如某個(gè)環(huán)境試驗(yàn)的特定條件），而這個(gè)測(cè)試結(jié)果預(yù)期不會(huì)改變產(chǎn)品已知的安全有效性結(jié)論。就像蓋房子主體結(jié)構(gòu)驗(yàn)收完了，補(bǔ)充檢查下窗框的防水細(xì)節(jié)。

（2）非關(guān)鍵指標(biāo)整改后驗(yàn)證：臨床試驗(yàn)或注冊(cè)檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)某個(gè)非關(guān)鍵性能指標(biāo)（不影響產(chǎn)品核心安全有效功能的指標(biāo)）不符合要求，但找到了原因（比如某個(gè)非關(guān)鍵部件的供應(yīng)商批次問題），進(jìn)行了整改（更換合格批次部件），然后需要對(duì)整改后的產(chǎn)品進(jìn)行補(bǔ)充檢驗(yàn)，確認(rèn)該指標(biāo)現(xiàn)在達(dá)標(biāo)了。這種整改和補(bǔ)檢是為了確保產(chǎn)品最終滿足所有注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，且沒有引入新的風(fēng)險(xiǎn)。

（3）符合新發(fā)布的引用標(biāo)準(zhǔn)：在注冊(cè)審評(píng)期間，某個(gè)產(chǎn)品引用的國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)更新了，增加了新的測(cè)試要求。如果這個(gè)新要求屬于完善性內(nèi)容，且產(chǎn)品本身設(shè)計(jì)能滿足，進(jìn)行補(bǔ)充檢驗(yàn)證明符合新標(biāo)準(zhǔn)是合理的。前提是這個(gè)新標(biāo)準(zhǔn)的要求不推翻原有的安全有效性基礎(chǔ)。

（4）注冊(cè)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)要求：有時(shí)注冊(cè)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)在測(cè)試過程中，可能需要補(bǔ)充一些樣品或進(jìn)行某項(xiàng)補(bǔ)充測(cè)試才能完成報(bào)告。這種基于檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)合理流程要求的補(bǔ)充行為，只要不涉及產(chǎn)品設(shè)計(jì)變更，也屬于可接受范圍。

怎么操作才算合規(guī)？

光知道“可以補(bǔ)”還不行，具體操作也得規(guī)范，否則好事也可能變壞事。

1.充分說明理由：在注冊(cè)申報(bào)資料里（通常在研究資料、產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告部分或補(bǔ)充資料中），必須清晰、詳細(xì)地說明為什么需要補(bǔ)充檢驗(yàn)。是哪個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)現(xiàn)的？具體補(bǔ)充哪個(gè)項(xiàng)目？為什么這個(gè)項(xiàng)目之前沒做或需要重做？這個(gè)理由必須站得住腳，符合上面說的“產(chǎn)品定型且不影響安全有效性”原則。千萬(wàn)別含糊其辭。

2.明確界定范圍：說清楚補(bǔ)充檢驗(yàn)針對(duì)的是哪個(gè)（或哪些）具體項(xiàng)目。不要籠統(tǒng)地說“補(bǔ)做檢驗(yàn)”，要精確到項(xiàng)目名稱、檢驗(yàn)依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)條款等。讓大家一看就知道你補(bǔ)的是什么。

3.確保樣品代表性：用來做補(bǔ)充檢驗(yàn)的樣品，必須是采用最終定型工藝生產(chǎn)出來的、能代表上市產(chǎn)品的批次。不能用研發(fā)初期的樣品或者工藝不穩(wěn)定時(shí)期的樣品來糊弄。思途CRO經(jīng)常提醒客戶注意樣品的真實(shí)性和代表性。

4.使用合規(guī)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)：補(bǔ)充檢驗(yàn)必須在具有相應(yīng)資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，并且要拿到正式的、符合要求的檢驗(yàn)報(bào)告。報(bào)告格式、簽章等都要齊全有效。就像提到的亞馬遜合規(guī)要求指定機(jī)構(gòu)一樣，醫(yī)療器械檢驗(yàn)也得認(rèn)準(zhǔn)國(guó)家認(rèn)可的機(jī)構(gòu)。

5.評(píng)估并聲明影響：最關(guān)鍵的一步！必須在提交的資料中明確評(píng)估并聲明：本次補(bǔ)充檢驗(yàn)的項(xiàng)目及其結(jié)果（或之前的整改），不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的安全性、有效性產(chǎn)生不利影響。要解釋為什么不會(huì)影響。這是打消監(jiān)管疑慮的核心。

6.納入整體評(píng)價(jià)：補(bǔ)充檢驗(yàn)的結(jié)果必須整合到整個(gè)產(chǎn)品的安全有效性評(píng)價(jià)體系中來看。不能孤立地看一份補(bǔ)做的報(bào)告，要看它和其他研究資料（包括臨床試驗(yàn)報(bào)告、生物學(xué)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)分析等）是否能夠共同支撐起產(chǎn)品的安全有效結(jié)論。

網(wǎng)上常見疑問點(diǎn)

網(wǎng)上討論這個(gè)問題的帖子不少，有些點(diǎn)值得拎出來說說：

（1）問：是不是所有檢驗(yàn)都能補(bǔ)？ 絕對(duì)不是！關(guān)鍵性能指標(biāo)、直接影響安全有效性的指標(biāo)，如果臨床前或臨床中沒做，或者做了沒達(dá)標(biāo)，想靠臨床后“補(bǔ)檢”來蒙混過關(guān)，這是絕對(duì)不允許的，風(fēng)險(xiǎn)極高！比如無(wú)菌植入物的初始污染菌檢驗(yàn)、關(guān)鍵部件的疲勞試驗(yàn)等。這些是產(chǎn)品的“命門”，必須在臨床前確認(rèn)好。

（2）問：補(bǔ)檢報(bào)告日期在臨床結(jié)束后很久，能認(rèn)嗎？ 日期不是核心問題，核心是樣品是否代表最終產(chǎn)品，以及是否符合上面說的“不影響安全有效性”原則。只要樣品是合格的、檢驗(yàn)是合規(guī)的、理由充分且評(píng)估到位，日期在臨床結(jié)束后是可以接受的。當(dāng)然，時(shí)間跨度非常大（比如幾年）就需要更充分的理由說明樣品狀態(tài)未變。

（3）問：審評(píng)老師一定會(huì)接受嗎？ 沒有100%的保證。最終決定權(quán)在審評(píng)老師手里。你的理由是否充分、論證是否嚴(yán)謹(jǐn)、資料是否完整，決定了老師是否認(rèn)可你的補(bǔ)充行為。操作規(guī)范、解釋到位，成功的幾率就大。思途CRO的經(jīng)驗(yàn)是，把功課做在前面，溝通清晰很重要。

總結(jié)一下重點(diǎn)

回到咱們的核心問題：器械臨床試驗(yàn)后補(bǔ)充檢驗(yàn)，是否合規(guī)？答案是：有條件的合規(guī)！

這個(gè)條件就是鐵律：產(chǎn)品必須已經(jīng)定型，補(bǔ)充檢驗(yàn)（或伴隨的微小整改）絕對(duì)不能觸碰產(chǎn)品的核心安全和有效性底線。

操作上，必須老老實(shí)實(shí)講清楚為什么補(bǔ)、補(bǔ)什么、用什么補(bǔ)（樣品）、誰(shuí)來補(bǔ)（機(jī)構(gòu)）、補(bǔ)了之后到底有沒有影響（評(píng)估聲明）。整個(gè)動(dòng)作要規(guī)范、透明、有理有據(jù)。

說到底，醫(yī)療器械注冊(cè)不是刻板的填表，而是在確保證據(jù)鏈完整、邏輯嚴(yán)密的基礎(chǔ)上，證明產(chǎn)品安全有效。補(bǔ)充檢驗(yàn)，在滿足核心條件下，是完善證據(jù)鏈的一種合規(guī)手段，目的是為了最終拿出一個(gè)更完善、更合規(guī)的產(chǎn)品。關(guān)鍵是要守住安全和有效這條生命線，任何動(dòng)作都不能背離這個(gè)根本目標(biāo)。