食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則的通告（2018年第6號(hào)）

文章來(lái)源：國(guó)家藥監(jiān)局 發(fā)布時(shí)間：2018-01-08

為貫徹落實(shí)中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》（廳字〔2017〕42號(hào)），加強(qiáng)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)工作的管理，進(jìn)一步提高注冊(cè)審查質(zhì)量，鼓勵(lì)醫(yī)療器械研發(fā)創(chuàng)新，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局組織制定了醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（見(jiàn)附件），現(xiàn)予發(fā)布。
　　特此通告。

附件：醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則.doc

食品藥品監(jiān)管總局
2018年1月4日

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)是指在具備相應(yīng)條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中，對(duì)擬申請(qǐng)注冊(cè)的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全有效性進(jìn)行確認(rèn)的過(guò)程。臨床試驗(yàn)是以受試人群（樣本）為觀察對(duì)象，觀察試驗(yàn)器械在正常使用條件下作用于人體的效應(yīng)或?qū)θ梭w疾病、健康狀態(tài)的評(píng)價(jià)能力，以推斷試驗(yàn)器械在預(yù)期使用人群（總體）中的效應(yīng)。由于醫(yī)療器械的固有特征，其試驗(yàn)設(shè)計(jì)有其自身特點(diǎn)。

本指導(dǎo)原則適用于產(chǎn)品組成、設(shè)計(jì)和性能已定型的醫(yī)療器械，包括治療類產(chǎn)品、診斷類產(chǎn)品，不包括體外診斷試劑。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的技術(shù)指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

一、醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)?zāi)康?/strong>

臨床試驗(yàn)需設(shè)定明確、具體的試驗(yàn)?zāi)康摹Ｉ暾?qǐng)人可綜合分析試驗(yàn)器械特征、非臨床研究情況、已在中國(guó)境內(nèi)上市（下文簡(jiǎn)稱已上市）同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)等因素，設(shè)定臨床試驗(yàn)?zāi)康摹ＥR床試驗(yàn)?zāi)康臎Q定了臨床試驗(yàn)各設(shè)計(jì)要素，包括主要評(píng)價(jià)指標(biāo)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型、對(duì)照試驗(yàn)的比較類型等，進(jìn)而影響臨床試驗(yàn)樣本量。不同情形下的臨床試驗(yàn)?zāi)康呐e例如下：

（一）當(dāng)通過(guò)臨床試驗(yàn)確認(rèn)試驗(yàn)器械在其預(yù)期用途下的安全有效性時(shí)，若更關(guān)注試驗(yàn)器械的療效是否可滿足臨床使用的需要，其臨床試驗(yàn)?zāi)康目稍O(shè)定為確認(rèn)試驗(yàn)器械的有效性是否優(yōu)于/等效于/非劣于已上市同類產(chǎn)品，同時(shí)確認(rèn)試驗(yàn)器械的安全性。此時(shí)，臨床試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為有效性指標(biāo)。

（二）當(dāng)通過(guò)臨床試驗(yàn)確認(rèn)試驗(yàn)器械在其預(yù)期用途下的安全有效性時(shí)，若更關(guān)注試驗(yàn)器械的安全性是否可滿足臨床使用的需要，其臨床試驗(yàn)?zāi)康目稍O(shè)定為確認(rèn)試驗(yàn)器械的安全性是否優(yōu)于/等效于/非劣于已上市同類產(chǎn)品，同時(shí)確認(rèn)試驗(yàn)器械的有效性。此時(shí)，臨床試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為安全性指標(biāo)，以乳房植入體為例，臨床試驗(yàn)通常選擇并發(fā)癥發(fā)生率（如包膜攣縮率、植入體破裂率）作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。

（三）對(duì)于已上市產(chǎn)品增加適應(yīng)癥的情形，臨床試驗(yàn)?zāi)康目稍O(shè)定為確認(rèn)試驗(yàn)器械對(duì)新增適應(yīng)癥的安全有效性。例如，止血類產(chǎn)品在已批準(zhǔn)適用范圍（如普通外科、婦產(chǎn)科）的基礎(chǔ)上，增加眼科、神經(jīng)外科、泌尿外科使用的適應(yīng)癥。

（四）當(dāng)已上市器械適用人群發(fā)生變化時(shí)，臨床試驗(yàn)?zāi)康目稍O(shè)定為確認(rèn)試驗(yàn)器械對(duì)新增適用人群的安全有效性。例如膜式氧合器產(chǎn)品，在原批準(zhǔn)適用范圍的基礎(chǔ)上新增體重≤10kg的適用人群；又如治療類呼吸機(jī)在已批準(zhǔn)的適用于成人的基礎(chǔ)上新增適用于兒童的適用范圍。

（五）當(dāng)已上市器械發(fā)生重大設(shè)計(jì)變更時(shí)，可根據(jù)變更涉及的范圍設(shè)定試驗(yàn)?zāi)康?。例如冠狀?dòng)脈藥物洗脫支架平臺(tái)花紋設(shè)計(jì)發(fā)生改變時(shí)，臨床試驗(yàn)?zāi)康目稍O(shè)定為確認(rèn)變化部分對(duì)于產(chǎn)品安全有效性的影響。

（六）當(dāng)已上市器械的使用環(huán)境或使用方法發(fā)生重大改變時(shí)，試驗(yàn)?zāi)康目稍O(shè)定為確認(rèn)產(chǎn)品在特定使用環(huán)境和使用方法下的安全有效性。例如：已上市的植入式心臟起搏器通常不能兼容核磁共振檢查，如申請(qǐng)兼容核磁共振檢查，其臨床試驗(yàn)?zāi)康目稍O(shè)置為對(duì)兼容核磁共振檢查相關(guān)的安全有效性進(jìn)行確認(rèn)。

二、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本類型和特點(diǎn)

（一）平行對(duì)照設(shè)計(jì)

隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可使臨床試驗(yàn)影響因素在試驗(yàn)組和對(duì)照組間的分布趨于均衡，保證研究者、評(píng)價(jià)者和受試者均不知曉分組信息，避免了選擇偏倚和評(píng)價(jià)偏倚，被認(rèn)為可提供高等級(jí)的科學(xué)證據(jù)，通常被優(yōu)先考慮。對(duì)于某些醫(yī)療器械，此種設(shè)計(jì)的可行性受到器械固有特征的挑戰(zhàn)。

1.隨機(jī)化

隨機(jī)化是平行對(duì)照、配對(duì)設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)等臨床試驗(yàn)需要遵循的基本原則，指臨床試驗(yàn)中每位受試者均有同等機(jī)會(huì)（如試驗(yàn)組與對(duì)照組病例數(shù)為1:1）或其他約定的概率（如試驗(yàn)組與對(duì)照組病例數(shù)為n:1）被分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M，不受研究者和/或受試者主觀意愿的影響。隨機(jī)化是為了保障試驗(yàn)組和對(duì)照組受試者在各種已知和未知的可能影響試驗(yàn)結(jié)果的基線變量上具有可比性。

非隨機(jī)設(shè)計(jì)可能造成各種影響因素在組間分布不均衡，降低試驗(yàn)結(jié)果的可信度。一方面，協(xié)變量分析可能難以完全校正已知因素對(duì)結(jié)果的影響；另一方面，未知因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響亦難以評(píng)價(jià)，因此，通常不推薦非隨機(jī)設(shè)計(jì)。如果申請(qǐng)人有充分的理由認(rèn)為必須采用非隨機(jī)設(shè)計(jì)，需要詳述必須采用該設(shè)計(jì)的理由和控制選擇偏倚的具體措施。

2.盲法

如果分組信息被知曉，研究者可能在器械使用過(guò)程中選擇性關(guān)注試驗(yàn)組，評(píng)價(jià)者在進(jìn)行療效與安全性評(píng)價(jià)時(shí)可能產(chǎn)生傾向性，受試者可能受到主觀因素的影響。盲法是控制臨床試驗(yàn)中因“知曉分組信息”而產(chǎn)生偏倚的重要措施之一，目的是達(dá)到臨床試驗(yàn)中的各方人員對(duì)分組信息的不可知。根據(jù)設(shè)盲程度的不同，盲法可分為完整設(shè)盲、不完整設(shè)盲和不設(shè)盲。在完整設(shè)盲的臨床試驗(yàn)中，受試者、研究者和評(píng)價(jià)者對(duì)分組信息均處于盲態(tài)。

在很多情形下，基于器械及相應(yīng)治療方式的固有特征，完整設(shè)盲是不可行的。當(dāng)試驗(yàn)器械與對(duì)照器械存在明顯不同時(shí)，難以對(duì)研究者設(shè)盲，例如膝關(guān)節(jié)假體，試驗(yàn)產(chǎn)品和對(duì)照產(chǎn)品的外觀可能存在明顯不同，且植入物上有肉眼可見(jiàn)的制造商激光標(biāo)記；又如血管內(nèi)金屬支架，試驗(yàn)產(chǎn)品和對(duì)照產(chǎn)品的具體結(jié)構(gòu)、花紋不同。此時(shí)，建議盡量對(duì)受試者設(shè)盲，即受試者不知曉其被分入試驗(yàn)組或?qū)φ战M，并采用第三方盲法評(píng)價(jià)（如中心閱片室、中心實(shí)驗(yàn)室、評(píng)價(jià)委員會(huì)等）和盲態(tài)數(shù)據(jù)審核。當(dāng)試驗(yàn)器械形態(tài)與對(duì)照器械存在明顯不同且主要評(píng)價(jià)指標(biāo)來(lái)自影像學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，難以對(duì)研究者、評(píng)價(jià)者設(shè)盲，例如生物可吸收支架，當(dāng)對(duì)照產(chǎn)品為金屬支架時(shí)，由于生物可吸收支架平臺(tái)發(fā)生降解，評(píng)估晚期管腔丟失指標(biāo)（該指標(biāo)以影像學(xué)方式評(píng)價(jià)）時(shí)難以對(duì)評(píng)價(jià)者設(shè)盲。此時(shí)，建議盡量對(duì)受試者設(shè)盲，并采用盲態(tài)數(shù)據(jù)審核。上述由于器械的固有特征而不對(duì)研究者設(shè)盲、不對(duì)研究者和評(píng)價(jià)者設(shè)盲的情形，均為不完整設(shè)盲的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

當(dāng)試驗(yàn)組治療方式（含器械）與對(duì)照組存在明顯差異時(shí)，難以對(duì)受試者、研究者、評(píng)價(jià)者設(shè)盲，只能采取不設(shè)盲的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，如介入治療和手術(shù)治療進(jìn)行比較時(shí)、器械治療和藥物治療進(jìn)行比較時(shí)。為最大程度地減少偏倚，可考慮采用以下方法：（1）在完成受試者篩選和入組前，受試者和研究者均不知曉分組信息（即分配隱藏）；（2）在倫理許可的前提下，受試者在完成治療前，不知曉分組信息；（3）采用盲態(tài)數(shù)據(jù)審核。

申請(qǐng)人需要對(duì)采用不完整設(shè)盲或者不設(shè)盲試驗(yàn)設(shè)計(jì)的理由進(jìn)行論述，詳述控制偏倚的具體措施（如采用可客觀判定的指標(biāo)以避免評(píng)價(jià)偏倚，采用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范以減小實(shí)施偏倚等）。

3.對(duì)照

對(duì)照包括陽(yáng)性對(duì)照和安慰對(duì)照（如假處理對(duì)照、假手術(shù)對(duì)照等）。陽(yáng)性對(duì)照需采用在擬定的臨床試驗(yàn)條件下療效肯定的已上市器械或公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

對(duì)于治療類產(chǎn)品，選擇陽(yáng)性對(duì)照時(shí)，優(yōu)先采用療效和安全性已得到臨床公認(rèn)的已上市同類產(chǎn)品。如因合理理由不能采用已上市同類產(chǎn)品，可選用盡可能相似的產(chǎn)品作為陽(yáng)性對(duì)照，其次可考慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法。例如，人工頸椎間盤(pán)假體開(kāi)展臨床試驗(yàn)時(shí)，如因合理理由不能采用已上市同類產(chǎn)品，可選擇臨床廣泛使用的、對(duì)相應(yīng)適應(yīng)癥的療效已得到證實(shí)并被公認(rèn)的產(chǎn)品。又如，治療良性前列腺增生的設(shè)備在沒(méi)有同類產(chǎn)品上市的情形下，可采用良性前列腺增生癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方法（經(jīng)尿道前列腺電汽化術(shù)）作為對(duì)照。標(biāo)準(zhǔn)治療方法包括多種情形，例如，對(duì)于部分臨床上尚無(wú)有效治療方法的疾病，其標(biāo)準(zhǔn)治療方法可為對(duì)癥支持治療。在試驗(yàn)器械尚無(wú)相同或相似的已上市產(chǎn)品或相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法時(shí)，若試驗(yàn)器械的療效存在安慰效應(yīng)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)需考慮安慰對(duì)照，此時(shí)，尚需綜合考慮倫理學(xué)因素。若已上市產(chǎn)品的療效尚未得到臨床公認(rèn)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)可根據(jù)具體情形，考慮標(biāo)準(zhǔn)治療方法對(duì)照或安慰對(duì)照，申請(qǐng)人需充分論證對(duì)照的選取理由。例如用于緩解疼痛的物理治療類設(shè)備。

對(duì)于診斷器械，對(duì)照需采用診斷金標(biāo)準(zhǔn)方法或已上市同類產(chǎn)品。

（二）配對(duì)設(shè)計(jì)

對(duì)于治療類產(chǎn)品，常見(jiàn)的配對(duì)設(shè)計(jì)為同一受試對(duì)象的兩個(gè)對(duì)應(yīng)部位同時(shí)接受試驗(yàn)器械和對(duì)照治療，試驗(yàn)器械和對(duì)照治療的分配需考慮隨機(jī)設(shè)計(jì)。配對(duì)設(shè)計(jì)主要適用于器械的局部效應(yīng)評(píng)價(jià)，具有一定的局限性。例如，對(duì)于面部注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠的臨床試驗(yàn)，配對(duì)設(shè)計(jì)在保證受試者基線一致性上比平行對(duì)照設(shè)計(jì)具有優(yōu)勢(shì)，但試驗(yàn)中一旦發(fā)生系統(tǒng)性不良反應(yīng)則難以確認(rèn)其與試驗(yàn)器械或?qū)φ掌餍档南嚓P(guān)性，且需要排除面部左右側(cè)局部反應(yīng)的互相影響。因此，申請(qǐng)人考慮進(jìn)行配對(duì)設(shè)計(jì)時(shí)，需根據(jù)產(chǎn)品特征，綜合考慮該設(shè)計(jì)類型的優(yōu)勢(shì)和局限性，恰當(dāng)進(jìn)行選擇，并論述其合理性。

對(duì)于診斷器械，若試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)價(jià)試驗(yàn)器械的診斷準(zhǔn)確性，常見(jiàn)的配對(duì)設(shè)計(jì)為同一受試者/受試樣品同時(shí)采用試驗(yàn)器械和診斷金標(biāo)準(zhǔn)方法或已上市同類器械來(lái)進(jìn)行診斷。

（三）交叉設(shè)計(jì)

在交叉設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)中，每位受試者按照隨機(jī)分配的排列順序，先后不同階段分別接受兩種或兩種以上的治療/診斷。此類設(shè)計(jì)要求前一階段的治療/診斷對(duì)后一階段的另一種治療/診斷不產(chǎn)生殘留效應(yīng)，后一階段開(kāi)始前，受試者一般需回復(fù)到基線狀態(tài)，可考慮在兩個(gè)干預(yù)階段之間安排合理的洗脫期。

（四）單組設(shè)計(jì)

單組試驗(yàn)的實(shí)質(zhì)是將主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的試驗(yàn)結(jié)果與已有臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以評(píng)價(jià)試驗(yàn)器械的有效性/安全性。與平行對(duì)照試驗(yàn)相比，單組試驗(yàn)的固有偏倚是非同期對(duì)照偏倚，由于時(shí)間上的不同步，可能引起選擇偏倚、混雜偏倚、測(cè)量偏倚和評(píng)價(jià)偏倚等，應(yīng)審慎選擇。在開(kāi)展單組試驗(yàn)時(shí)，需要對(duì)可能存在的偏倚進(jìn)行全面分析和有效控制。

1.與目標(biāo)值比較

與目標(biāo)值比較的單組設(shè)計(jì)需事先指定主要評(píng)價(jià)指標(biāo)有臨床意義的目標(biāo)值，通過(guò)考察單組臨床試驗(yàn)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的結(jié)果是否在指定的目標(biāo)值范圍內(nèi)，從而評(píng)價(jià)試驗(yàn)器械有效性/安全性。當(dāng)試驗(yàn)器械技術(shù)比較成熟且對(duì)其適用疾病有較為深刻的了解時(shí)，或者當(dāng)設(shè)置對(duì)照在客觀上不可行時(shí)（例如試驗(yàn)器械與現(xiàn)有治療方法的風(fēng)險(xiǎn)受益過(guò)于懸殊，設(shè)置對(duì)照在倫理上不可行；又如現(xiàn)有治療方法因客觀條件限制不具有可行性等），方可考慮采用單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)。考慮單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)時(shí)，還需關(guān)注試驗(yàn)器械的適用人群、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)（如觀察方法、隨訪時(shí)間、判定標(biāo)準(zhǔn)等）是否可被充分定義且相對(duì)穩(wěn)定。為盡量彌補(bǔ)單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)的固有缺陷，需盡可能采用相對(duì)客觀、可重復(fù)性強(qiáng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，如死亡、失敗等；不建議選擇容易受主觀因素影響、可重復(fù)性差的指標(biāo)作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，如疼痛評(píng)分等。

目標(biāo)值是專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的某類醫(yī)療器械的有效性/安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)所應(yīng)達(dá)到的最低標(biāo)準(zhǔn)，包括客觀性能標(biāo)準(zhǔn)（Objective performance criteria，OPC）和性能目標(biāo)（Performance goal，PG）兩種。目標(biāo)值通常為二分類（如有效/無(wú)效）指標(biāo)，也可為定量指標(biāo)，包括靶值和單側(cè)置信區(qū)間界限（通常為97.5%單側(cè)置信區(qū)間界限）。目標(biāo)值的構(gòu)建通常需要全面收集具有一定質(zhì)量水平及相當(dāng)數(shù)量病例的臨床研究數(shù)據(jù)，并進(jìn)行科學(xué)分析（如Meta分析）。對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，需計(jì)算主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的點(diǎn)估計(jì)值和單側(cè)置信區(qū)間界限值，并將其與目標(biāo)值進(jìn)行比較。

由于沒(méi)有設(shè)置對(duì)照組，單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)無(wú)法確證試驗(yàn)器械的優(yōu)效、等效或非劣效，僅能確證試驗(yàn)器械的有效性/安全性達(dá)到專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的最低標(biāo)準(zhǔn)。

（1）與OPC比較

OPC是在既往臨床研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上分析得出，用于試驗(yàn)器械主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的比較和評(píng)價(jià)，經(jīng)確認(rèn)的OPC目前尚不多見(jiàn)。OPC通常來(lái)源于權(quán)威醫(yī)學(xué)組織、相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化組織、醫(yī)療器械審評(píng)機(jī)構(gòu)發(fā)布的文件。例如一次性使用膜式氧合器，其臨床試驗(yàn)可采用單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)，當(dāng)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)采用《一次性使用膜式氧合器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中提及的復(fù)合指標(biāo)“達(dá)標(biāo)率”時(shí)，試驗(yàn)產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率的目標(biāo)值應(yīng)至少為90%，預(yù)期達(dá)標(biāo)率為95%。又如，根據(jù)《髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，對(duì)于常規(guī)設(shè)計(jì)的髖關(guān)節(jié)假體，當(dāng)臨床試驗(yàn)采用單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)采用術(shù)后12個(gè)月Harris評(píng)分“優(yōu)良率”時(shí)，試驗(yàn)產(chǎn)品“優(yōu)良率”的目標(biāo)值應(yīng)至少為85%，預(yù)期優(yōu)良率為95%。隨著器械技術(shù)和臨床技能的提高，OPC可能發(fā)生改變，需要對(duì)臨床數(shù)據(jù)重新進(jìn)行分析以確認(rèn)。

（2）與PG比較

當(dāng)有合理理由不能開(kāi)展對(duì)照試驗(yàn)而必須考慮開(kāi)展單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)時(shí)，若沒(méi)有公開(kāi)發(fā)表的OPC，可考慮構(gòu)建PG。例如脫細(xì)胞角膜植片，適用于藥物治療無(wú)效需要進(jìn)行板層角膜移植的感染性角膜炎患者。由于開(kāi)展臨床試驗(yàn)時(shí)市場(chǎng)上無(wú)同類產(chǎn)品，且與異體角膜移植對(duì)比存在角膜來(lái)源困難的問(wèn)題，故采用PG單組設(shè)計(jì)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，PG來(lái)源于異體角膜移植既往臨床研究數(shù)據(jù)，由相關(guān)權(quán)威的專業(yè)醫(yī)學(xué)組織認(rèn)可。與OPC相比，采用PG的單組設(shè)計(jì)的臨床證據(jù)水平更低。PG的實(shí)現(xiàn)/未實(shí)現(xiàn)不能立即得出試驗(yàn)成功/失敗的結(jié)論，如果發(fā)現(xiàn)異常試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)，需要對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步探討和論證。

2.與歷史研究對(duì)照

與歷史研究對(duì)照的臨床試驗(yàn)證據(jù)強(qiáng)度弱，可能存在選擇偏倚、混雜偏倚等問(wèn)題，應(yīng)審慎選擇。當(dāng)采用某一歷史研究作為對(duì)照時(shí)，需獲取試驗(yàn)組和對(duì)照組每例受試者的基線數(shù)據(jù)，論證兩組受試者的可比性，可采用傾向性評(píng)分來(lái)評(píng)估兩組之間的可比性，以控制選擇偏倚。由于試驗(yàn)組和對(duì)照組不是同期開(kāi)展，需要關(guān)注兩組間干預(yù)方式和評(píng)價(jià)方式的一致性，以控制測(cè)量偏倚和評(píng)價(jià)偏倚。

三、受試對(duì)象

根據(jù)試驗(yàn)器械預(yù)期使用的目標(biāo)人群，確定研究的總體。綜合考慮對(duì)總體人群的代表性、臨床試驗(yàn)的倫理學(xué)要求、受試者安全性等因素，制定受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)，即入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)主要考慮受試對(duì)象對(duì)總體人群的代表性，如適應(yīng)癥、疾病的分型、疾病的程度和階段、使用具體部位、受試者年齡范圍等因素。排除標(biāo)準(zhǔn)旨在盡可能規(guī)范受試者的同質(zhì)性，將可能影響試驗(yàn)結(jié)果的混雜因素（如影響療效評(píng)價(jià)的伴隨治療、伴隨疾病等）予以排除，以達(dá)到評(píng)估試驗(yàn)器械效應(yīng)的目的。

四、評(píng)價(jià)指標(biāo)

評(píng)價(jià)指標(biāo)反映器械作用于受試對(duì)象而產(chǎn)生的各種效應(yīng)，根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮推餍档念A(yù)期效應(yīng)設(shè)定。在臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)明確規(guī)定各評(píng)價(jià)指標(biāo)的觀察目的、定義、觀察時(shí)間點(diǎn)、指標(biāo)類型、測(cè)定方法、計(jì)算公式（如適用）、判定標(biāo)準(zhǔn)（適用于定性指標(biāo)和等級(jí)指標(biāo)）等，并明確規(guī)定主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和次要評(píng)價(jià)指標(biāo)。指標(biāo)類型通常包括定量指標(biāo)（連續(xù)變量，如血糖值）、定性指標(biāo)（如有效和無(wú)效）、等級(jí)指標(biāo)（如優(yōu)、良、中、差）等。對(duì)于診斷器械，臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)通常包括定性檢測(cè)的診斷準(zhǔn)確性（靈敏度、特異性、預(yù)期值、似然比、ROC曲線下面積等）或檢測(cè)一致性（陽(yáng)性/陰性一致性、總一致性、KAPA值等），以及定量檢測(cè)回歸分析的斜率、截距和相關(guān)系數(shù)等。

（一）主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和次要評(píng)價(jià)指標(biāo)

主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是與試驗(yàn)?zāi)康挠斜举|(zhì)聯(lián)系的、能確切反映器械療效或安全性的指標(biāo)。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)盡量選擇客觀性強(qiáng)、可量化、重復(fù)性高的指標(biāo)，應(yīng)是專業(yè)領(lǐng)域普遍認(rèn)可的指標(biāo)，通常來(lái)源于已發(fā)布的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或技術(shù)指南、公開(kāi)發(fā)表的權(quán)威論著或?qū)＜夜沧R(shí)等。臨床試驗(yàn)的樣本量基于主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的相應(yīng)假設(shè)進(jìn)行估算。臨床試驗(yàn)的結(jié)論亦基于主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果做出。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)是與試驗(yàn)?zāi)康南嚓P(guān)的輔助性指標(biāo)。在方案中需說(shuō)明其在解釋結(jié)果時(shí)的作用及相對(duì)重要性。

一般情況下，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)僅為一個(gè)，用于評(píng)價(jià)產(chǎn)品的療效或安全性。當(dāng)一個(gè)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)不足以反映試驗(yàn)器械的療效或安全性時(shí)，可采用兩個(gè)或多個(gè)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。以一次性使用腦積水分流器的臨床試驗(yàn)為例，當(dāng)參照《一次性使用腦積水分流器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》進(jìn)行方案設(shè)計(jì)時(shí)，同時(shí)采用兩個(gè)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，包括術(shù)后30天內(nèi)顱內(nèi)壓的達(dá)標(biāo)率、首次植入分流器后1年時(shí)分流器存留率。對(duì)于第二個(gè)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)（1年存留率），試驗(yàn)組與對(duì)照組間需進(jìn)行組間比較，同時(shí)要求試驗(yàn)組1年存留率不小于90%。因此，該臨床試驗(yàn)的樣本量估算需同時(shí)考慮三重假設(shè)檢驗(yàn)：（1）試驗(yàn)組術(shù)后30天顱內(nèi)壓達(dá)標(biāo)率非劣效于對(duì)照組；（2）試驗(yàn)組1年的存留率非劣效于對(duì)照組；（3）試驗(yàn)器械1年的存留率達(dá)到目標(biāo)值要求。上述三重假設(shè)檢驗(yàn)都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，才可下推斷結(jié)論。由于此時(shí)沒(méi)有意圖或機(jī)會(huì)選擇最有利的某次假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果，因此可設(shè)定每次檢驗(yàn)的I類錯(cuò)誤水平等于預(yù)先設(shè)定的α，無(wú)需進(jìn)行多重性校正。對(duì)于同時(shí)采用多個(gè)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，當(dāng)有可能選擇最有利的某次假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行結(jié)論推斷時(shí)，樣本量估算需要考慮假設(shè)檢驗(yàn)的多重性問(wèn)題，以及對(duì)總Ⅰ類錯(cuò)誤率的控制策略。

（二）復(fù)合指標(biāo)

按預(yù)先確定的計(jì)算方法，將多個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)組合構(gòu)成一個(gè)指標(biāo)稱為復(fù)合指標(biāo)。當(dāng)單一觀察指標(biāo)不足以作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，可采用復(fù)合指標(biāo)作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。以冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架的臨床試驗(yàn)為例，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)之一為靶病變失敗率。靶病變失敗定義為心臟死亡、靶血管心肌梗死以及靶病變血運(yùn)重建三種臨床事件至少出現(xiàn)一種，即為復(fù)合指標(biāo)。以血液透析濃縮物的臨床試驗(yàn)為例，采用透析達(dá)標(biāo)率作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，“達(dá)標(biāo)”的定義為透析前后K+、Na+、Ca2+、Cl-、CO2CP（二氧化碳結(jié)合力）或HCO3-、pH值均達(dá)到預(yù)先設(shè)定的臨床指標(biāo)數(shù)值。復(fù)合指標(biāo)可將客觀測(cè)量指標(biāo)和主觀評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行結(jié)合，形成綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)。臨床上采用的量表（如生活質(zhì)量量表、功能評(píng)分量表等）也為復(fù)合指標(biāo)的一種形式。需在試驗(yàn)方案中詳細(xì)說(shuō)明復(fù)合指標(biāo)中各組成指標(biāo)的定義、測(cè)定方法、計(jì)算公式、判定標(biāo)準(zhǔn)、權(quán)重等。當(dāng)采用量表作為復(fù)合指標(biāo)時(shí)，盡可能采取專業(yè)領(lǐng)域普遍認(rèn)可的量表。極少數(shù)需要采用自制量表的情形，申請(qǐng)人需提供自制量表效度、信度和反應(yīng)度的研究資料，研究結(jié)果需證明自制量表的效度、信度和反應(yīng)度可被接受。需考慮對(duì)復(fù)合指標(biāo)中有臨床意義的單個(gè)指標(biāo)進(jìn)行單獨(dú)分析。

（三）替代指標(biāo)

在直接評(píng)價(jià)臨床獲益不可行時(shí)，可采用替代指標(biāo)進(jìn)行間接觀察。是否可采用替代指標(biāo)作為臨床試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)取決于：①替代指標(biāo)與臨床結(jié)果的生物學(xué)相關(guān)性；②替代指標(biāo)對(duì)臨床結(jié)果判斷價(jià)值的流行病學(xué)證據(jù)；③從臨床試驗(yàn)中獲得的有關(guān)試驗(yàn)器械對(duì)替代指標(biāo)的影響程度與試驗(yàn)器械對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的影響程度相一致的證據(jù)。

（四）主觀指標(biāo)的第三方評(píng)價(jià)

部分評(píng)價(jià)指標(biāo)由于沒(méi)有客觀評(píng)價(jià)方法而只能進(jìn)行主觀評(píng)價(jià)，臨床試驗(yàn)若必需選擇主觀評(píng)價(jià)指標(biāo)作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，建議成立獨(dú)立的評(píng)價(jià)小組，由不參與臨床試驗(yàn)的第三者/第三方進(jìn)行指標(biāo)評(píng)價(jià)，需在試驗(yàn)方案中明確第三者/第三方評(píng)價(jià)的評(píng)價(jià)規(guī)范。

五、比較類型和檢驗(yàn)假設(shè)

（一）比較類型

臨床試驗(yàn)的比較類型包括優(yōu)效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)、非劣效性檢驗(yàn)。采用安慰對(duì)照的臨床試驗(yàn)，需進(jìn)行優(yōu)效性檢驗(yàn)。采用療效/安全性公認(rèn)的已上市器械或標(biāo)準(zhǔn)治療方法進(jìn)行對(duì)照的臨床試驗(yàn)，可根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康倪x擇優(yōu)效性檢驗(yàn)、等效性檢驗(yàn)或非劣效性檢驗(yàn)。

優(yōu)效性檢驗(yàn)的目的是確證試驗(yàn)器械的療效/安全性優(yōu)于對(duì)照器械/標(biāo)準(zhǔn)治療方法/安慰對(duì)照，且其差異大于預(yù)先設(shè)定的優(yōu)效界值，即差異有臨床實(shí)際意義。由于試驗(yàn)器械特征、對(duì)照和主要評(píng)價(jià)指標(biāo)等因素的不同，部分優(yōu)效性檢驗(yàn)沒(méi)有考慮優(yōu)效性界值，申請(qǐng)人需論述不考慮優(yōu)效性界值的理由。等效性檢驗(yàn)的目的是確證試驗(yàn)器械的療效/安全性與對(duì)照器械的差異不超過(guò)預(yù)先設(shè)定的等效區(qū)間，即差異在臨床可接受的范圍內(nèi)。非劣效性檢驗(yàn)的目的是確證試驗(yàn)器械的療效/安全性如果低于對(duì)照器械，其差異小于預(yù)先設(shè)定的非劣效界值，即差異在臨床可接受范圍內(nèi)。在優(yōu)效性檢驗(yàn)中，如果試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理且執(zhí)行良好，試驗(yàn)結(jié)果可直接確證試驗(yàn)器械的療效/安全性。在等效性試驗(yàn)和非劣效性試驗(yàn)中，試驗(yàn)器械的療效/安全性建立在對(duì)照器械預(yù)期療效/安全性的基礎(chǔ)上。

（二）界值

無(wú)論優(yōu)效性試驗(yàn)、等效性試驗(yàn)或非劣效性試驗(yàn)，要從臨床意義上確認(rèn)試驗(yàn)器械的療效/安全性，均需要在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段制定界值并在方案中闡明。優(yōu)效界值是指試驗(yàn)器械與對(duì)照器械之間的差異具有臨床實(shí)際意義的最小值。等效或非劣效界值是指試驗(yàn)器械與對(duì)照器械之間的差異不具有臨床實(shí)際意義的最大值。優(yōu)效界值、非劣效界值均為預(yù)先制定的一個(gè)數(shù)值，等效界值需要預(yù)先制定優(yōu)側(cè)、劣側(cè)兩個(gè)數(shù)值。

界值的制定主要考慮臨床實(shí)際意義，需要被臨床認(rèn)可或接受。理論上，非劣效界值的確定可采用兩步法，一是通過(guò)Meta分析估計(jì)對(duì)照器械減去安慰效應(yīng)后的絕對(duì)效應(yīng)或?qū)φ掌餍档南鄬?duì)效應(yīng)M1，二是結(jié)合臨床具體情況，在考慮保留對(duì)照器械效應(yīng)的適當(dāng)比例1-f后，確定非劣效界值M2（M2=f×M1）。f越小，試驗(yàn)器械的效應(yīng)越接近對(duì)照器械，一般情況下，f的取值在0～0.5之間。制定等效界值時(shí)，可用類似的方法確定下限和上限。

（三）檢驗(yàn)假設(shè)

試驗(yàn)方案需明確檢驗(yàn)假設(shè)和假設(shè)檢驗(yàn)方法，檢驗(yàn)假設(shè)依據(jù)試驗(yàn)?zāi)康拇_定，假設(shè)檢驗(yàn)方法依據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型和主要評(píng)價(jià)指標(biāo)類型確定。附錄1提供了部分試驗(yàn)設(shè)計(jì)和比較類型下的檢驗(yàn)假設(shè)舉例，供參考。

六、樣本量估算

臨床試驗(yàn)收集受試人群中的療效/安全性數(shù)據(jù)，用統(tǒng)計(jì)分析將基于主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的試驗(yàn)結(jié)論推斷到與受試人群具有相同特征的目標(biāo)人群。為實(shí)現(xiàn)樣本（受試人群）代替總體（目標(biāo)人群）的目的，臨床試驗(yàn)需要一定的受試者數(shù)量（樣本量）。樣本量大小與主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的變異度呈正相關(guān)，與主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的組間差異呈負(fù)相關(guān)。

樣本量一般以臨床試驗(yàn)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行估算。需在臨床試驗(yàn)方案中說(shuō)明樣本量估算的相關(guān)要素及其確定依據(jù)、樣本量的具體計(jì)算方法。附錄2提供了樣本量估算公式的樣例，供參考。確定樣本量的相關(guān)要素一般包括臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類型和比較類型、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的類型和定義、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)有臨床實(shí)際意義的界值、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的相關(guān)參數(shù)（如預(yù)期有效率、均值、標(biāo)準(zhǔn)差等）、Ⅰ類和Ⅱ類錯(cuò)誤率以及預(yù)期的受試者脫落和方案違背的比例等。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的相關(guān)參數(shù)根據(jù)已有臨床數(shù)據(jù)和小樣本可行性試驗(yàn)（如有）的結(jié)果來(lái)估算，需要在臨床試驗(yàn)方案中明確這些估計(jì)值的確定依據(jù)。一般情況下，Ⅰ類錯(cuò)誤概率α設(shè)定為雙側(cè)0.05或單側(cè)0.025，Ⅱ類錯(cuò)誤概率β設(shè)定為不大于0.2，預(yù)期受試者脫落和方案違背的比例不大于0.2，申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品特征和試驗(yàn)設(shè)計(jì)的具體情形采用不同的取值，需充分論證其合理性。

七、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)需考慮的其他因素

由于器械的固有特征可能影響其臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，在進(jìn)行醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，需對(duì)以下因素予以考慮：

（一）器械的工作原理

器械的工作原理和作用機(jī)理可能與產(chǎn)品性能/安全性評(píng)價(jià)方法、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是否恰當(dāng)相關(guān)。

（二）使用者技術(shù)水平和培訓(xùn)

部分器械可能需要對(duì)使用者進(jìn)行技能培訓(xùn)后才能被安全有效地使用，例如手術(shù)復(fù)雜的植入器械。在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，需考慮使用器械所必需的技能，研究者技能應(yīng)能反映產(chǎn)品上市后在預(yù)期用途下的器械使用者的技能范圍。

（三）學(xué)習(xí)曲線

部分器械使用方法新穎，存在一定的學(xué)習(xí)曲線。當(dāng)臨床試驗(yàn)過(guò)程中學(xué)習(xí)曲線明顯時(shí)，試驗(yàn)方案中需考慮在學(xué)習(xí)曲線時(shí)間內(nèi)收集的信息（例如明確定義哪些受試者是學(xué)習(xí)曲線時(shí)間段的一部分）以及在統(tǒng)計(jì)分析中報(bào)告這些結(jié)果。如果學(xué)習(xí)曲線陡峭，可能會(huì)影響產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的相關(guān)內(nèi)容和用戶培訓(xùn)需求。

（四）人為因素

在器械設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)過(guò)程中，對(duì)器械使用相關(guān)的人為因素的研究可能會(huì)指導(dǎo)器械的設(shè)計(jì)或使用說(shuō)明書(shū)的制定，以使其更安全，更有效，或讓受試者或醫(yī)學(xué)專業(yè)人士更容易使用。

八、統(tǒng)計(jì)分析

（一）分析數(shù)據(jù)集的定義

意向性分析（Intention To Treat，簡(jiǎn)稱ITT）原則是指主要分析應(yīng)包括所有隨機(jī)化的受試者，基于所有隨機(jī)化受試者的分析集通常被稱為ITT分析集。理論上需要對(duì)所有隨機(jī)化受試者進(jìn)行完整隨訪，但實(shí)際中很難實(shí)現(xiàn)。

臨床試驗(yàn)常用的分析數(shù)據(jù)集包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全性數(shù)據(jù)集（Safety Set，SS）。需根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康模裱M可能減少試驗(yàn)偏倚和防止Ⅰ類錯(cuò)誤增加的原則，在臨床試驗(yàn)方案中對(duì)上述數(shù)據(jù)集進(jìn)行明確定義，規(guī)定不同數(shù)據(jù)集在有效性評(píng)價(jià)和安全性評(píng)價(jià)中的地位。全分析集為盡可能接近于包括所有隨機(jī)化的受試者的分析集，通常應(yīng)包括所有入組且使用過(guò)一次器械/接受過(guò)一次治療的受試者，只有在非常有限的情形下才可剔除受試者，包括違反了重要的入組標(biāo)準(zhǔn)、入組后無(wú)任何觀察數(shù)據(jù)的情形。符合方案集是全分析集的子集，包括已接受方案中規(guī)定的治療、可獲得主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的觀察數(shù)據(jù)、對(duì)試驗(yàn)方案沒(méi)有重大違背的受試者。若從全分析集和符合方案集中剔除受試者，一是需符合方案中的定義，二是需充分闡明剔除理由，需在盲態(tài)審核時(shí)闡明剔除理由。安全性數(shù)據(jù)集通常應(yīng)包括所有入組且使用過(guò)一次器械/接受過(guò)一次治療并進(jìn)行過(guò)安全性評(píng)價(jià)的受試者。

需同時(shí)在全分析集、符合方案集中對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。當(dāng)二者結(jié)論一致時(shí)，可以增強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可信度。當(dāng)二者結(jié)論不一致時(shí)，應(yīng)對(duì)差異進(jìn)行充分的討論和解釋。如果符合方案集中排除的受試者比例過(guò)大，或者因排除受試者導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)論的根本性變化（由全分析集中的試驗(yàn)失敗變?yōu)榉戏桨讣械脑囼?yàn)成功），將影響臨床試驗(yàn)的可信度。

全分析集和符合方案集在優(yōu)效性試驗(yàn)和等效性或非劣效性試驗(yàn)中所起作用不同。一般來(lái)說(shuō)，在優(yōu)效性試驗(yàn)中，應(yīng)采用全分析集作為主要分析集，因?yàn)樗艘缽男圆畹氖茉囌叨赡艿凸懒睡熜?，基于全分析集的分析結(jié)果是保守的。符合方案集顯示試驗(yàn)器械按規(guī)定方案使用的效果，與上市后的療效比較，可能高估療效。在等效性或非劣效性試驗(yàn)中，用全分析集所分析的結(jié)果并不一定保守。

（二）缺失值和離群值

缺失值（臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)的數(shù)據(jù)缺失）是臨床試驗(yàn)結(jié)果偏倚的潛在來(lái)源，在臨床試驗(yàn)方案的制定和執(zhí)行過(guò)程中應(yīng)采取充分的措施盡量減少數(shù)據(jù)缺失。對(duì)于缺失值的處理方法，特別是主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的缺失值，需根據(jù)具體情形，在方案中遵循保守原則規(guī)定恰當(dāng)?shù)奶幚矸椒ǎ缒┐斡^察值結(jié)轉(zhuǎn)（Last Observation Carried Forward, LOCF）、基線觀察值結(jié)轉(zhuǎn)（Baseline Observation Carried Forward, BOCF）等。必要時(shí)，可考慮采用不同的缺失值處理方法進(jìn)行敏感性分析。

不建議在統(tǒng)計(jì)分析中直接排除有缺失數(shù)據(jù)的受試者，因?yàn)樵撎幚矸绞娇赡芷茐娜虢M的隨機(jī)性、破壞受試人群的代表性、降低研究的把握度、增加Ⅰ類錯(cuò)誤率。

對(duì)于離群值的處理，需要同時(shí)從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)兩方面考慮，尤其是醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)的判斷。離群值的處理應(yīng)在盲態(tài)審核時(shí)進(jìn)行，如果試驗(yàn)方案中未預(yù)先規(guī)定處理方法，在實(shí)際資料分析時(shí)，需要進(jìn)行敏感性分析，即比較包括和不包括離群值的兩種試驗(yàn)結(jié)果，評(píng)估其對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。

（三）統(tǒng)計(jì)分析方法

1.統(tǒng)計(jì)描述

人口學(xué)指標(biāo)、基線數(shù)據(jù)一般需選擇合適的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)（如均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)等）進(jìn)行描述以比較組間的均衡性。

主要評(píng)價(jià)指標(biāo)在進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷時(shí)，需同時(shí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。值得注意的是，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不能得出兩組等效或非劣效的結(jié)論。

次要評(píng)價(jià)指標(biāo)通常采用統(tǒng)計(jì)描述和差異檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2.假設(shè)檢驗(yàn)和區(qū)間估計(jì)

在確定的檢驗(yàn)水平（通常為雙側(cè)0.05）下，按照方案計(jì)算假設(shè)檢驗(yàn)的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量及其相應(yīng)的P值，做出統(tǒng)計(jì)推斷，完成假設(shè)檢驗(yàn)。對(duì)于非劣效性試驗(yàn)，若P≤α，則無(wú)效假設(shè)被拒絕，可推斷試驗(yàn)組非劣效于對(duì)照組。對(duì)于優(yōu)效性試驗(yàn)，若P≤α，則無(wú)效假設(shè)被拒絕，可推斷試驗(yàn)組臨床優(yōu)效于對(duì)照組。對(duì)于等效性試驗(yàn)，若P1≤α和P2≤α同時(shí)成立，則兩個(gè)無(wú)效假設(shè)同時(shí)被拒絕，推斷試驗(yàn)組與對(duì)照組等效。

亦可通過(guò)構(gòu)建主要評(píng)價(jià)指標(biāo)組間差異置信區(qū)間的方法達(dá)到假設(shè)檢驗(yàn)的目的，將置信區(qū)間的上限和/或下限與事先制定的界值進(jìn)行比較，以做出臨床試驗(yàn)結(jié)論。按照方案中確定的方法計(jì)算主要評(píng)價(jià)指標(biāo)組間差異的（1-α）置信區(qū)間，α通常選取雙側(cè)0.05。對(duì)于高優(yōu)指標(biāo)的非劣效性試驗(yàn)，若置信區(qū)間下限大于-?（非劣效界值），可做出臨床非劣效結(jié)論。對(duì)于優(yōu)效性試驗(yàn)，若置信區(qū)間下限大于?（優(yōu)效界值），可做出臨床優(yōu)效結(jié)論。對(duì)于等效性試驗(yàn)，若置信區(qū)間的下限和上限在（-?，?）（等效界值的劣側(cè)和優(yōu)側(cè)）范圍內(nèi)，可做出臨床等效結(jié)論。

對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷時(shí)，建議同時(shí)采用假設(shè)檢驗(yàn)和區(qū)間估計(jì)方法。

3.基線分析

除試驗(yàn)器械及相應(yīng)治療方式外，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)常常受到受試者基線變量的影響，如疾病的分型和程度、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的基線數(shù)據(jù)等。因此，在試驗(yàn)方案中應(yīng)識(shí)別可能對(duì)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)有重要影響的基線變量，在統(tǒng)計(jì)分析中將其作為協(xié)變量，采用恰當(dāng)?shù)姆椒ǎㄈ鐓f(xié)方差分析方法等），對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行校正，以修正試驗(yàn)組和對(duì)照組間由于協(xié)變量不均衡而對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響。協(xié)變量的確定依據(jù)以及相應(yīng)的校正方法的選擇理由應(yīng)在臨床試驗(yàn)方案中予以說(shuō)明。對(duì)于沒(méi)有在臨床試驗(yàn)方案中規(guī)定的協(xié)變量，通常不進(jìn)行校正，或僅將校正后的結(jié)果作為參考。

4.中心效應(yīng)

在多個(gè)中心開(kāi)展臨床試驗(yàn)，可在較短時(shí)間內(nèi)入選所需的病例數(shù)，且樣本更具有代表性，結(jié)果更具有推廣性，但對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響因素更為復(fù)雜。

在多個(gè)中心開(kāi)展臨床試驗(yàn)，需要組織制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，組織對(duì)參與臨床試驗(yàn)的所有研究者進(jìn)行臨床試驗(yàn)方案和試驗(yàn)用醫(yī)療器械使用和維護(hù)的培訓(xùn)，以確保在臨床試驗(yàn)方案執(zhí)行、試驗(yàn)器械使用方面的一致性。當(dāng)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)易受主觀影響時(shí)，建議采取相關(guān)措施（如對(duì)研究者開(kāi)展培訓(xùn)后進(jìn)行一致性評(píng)估，采用獨(dú)立評(píng)價(jià)中心，選擇背對(duì)背評(píng)價(jià)方式等）以保障評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的一致性。盡管采取了相關(guān)質(zhì)量控制措施，在多中心臨床試驗(yàn)中，仍可能出現(xiàn)因不同中心在受試者基線特征、臨床實(shí)踐（如手術(shù)技術(shù)、評(píng)價(jià)經(jīng)驗(yàn)）等方面存在差異，導(dǎo)致不同中心間的效應(yīng)不盡相同。當(dāng)中心與處理組間可能存在交互作用時(shí)，需在臨床試驗(yàn)方案中預(yù)先規(guī)定中心效應(yīng)的分析策略。當(dāng)中心數(shù)量較多且各中心病例數(shù)較少時(shí)，一般無(wú)需考慮中心效應(yīng)。

在多個(gè)中心開(kāi)展臨床試驗(yàn)，各中心試驗(yàn)組和對(duì)照組病例數(shù)的比例需與總樣本的比例基本相同。當(dāng)中心數(shù)量較少時(shí)，建議按中心進(jìn)行分層設(shè)計(jì)，使各中心試驗(yàn)組與對(duì)照組病例數(shù)的比例基本相同。

九、臨床試驗(yàn)的偏倚和隨機(jī)誤差

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)需考慮偏倚和隨機(jī)誤差。偏倚是偏離真值的系統(tǒng)誤差的簡(jiǎn)稱，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)實(shí)施和數(shù)據(jù)分析過(guò)程中均可引入偏倚，偏倚可導(dǎo)致錯(cuò)誤的試驗(yàn)結(jié)論。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)盡量避免或減少偏倚。

統(tǒng)計(jì)量的隨機(jī)誤差受臨床試驗(yàn)樣本量的影響。一方面，較大的樣本量可提供更多的數(shù)據(jù)，使器械性能/安全性評(píng)價(jià)的隨機(jī)誤差更小。另一方面，更大的樣本量可能引入更大的偏倚，導(dǎo)致無(wú)臨床意義的差異變得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)該旨在使試驗(yàn)結(jié)果同時(shí)具有臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

附錄1

檢驗(yàn)假設(shè)舉例

本附錄中列舉的檢驗(yàn)假設(shè)和檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量，為特定試驗(yàn)類型、特定評(píng)價(jià)指標(biāo)類型下的舉例，有其適用范圍和前提條件。

一、高優(yōu)指標(biāo)的兩樣本t檢驗(yàn)

表1以高優(yōu)指標(biāo)的兩樣本t檢驗(yàn)為例，列舉了優(yōu)效性試驗(yàn)、等效性試驗(yàn)、非劣效性試驗(yàn)的檢驗(yàn)假設(shè)和檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量的計(jì)算公式。H0和H1分別表示原假設(shè)和備擇檢驗(yàn)；T和C分別表示試驗(yàn)組和對(duì)照組主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的參數(shù)（如總體均數(shù)、總體率等）；為兩組參數(shù)差值（T-C）的標(biāo)準(zhǔn)誤；?表示界值，優(yōu)效性界值用?表示，非劣效界值用-?表示，等效界值的優(yōu)側(cè)和劣側(cè)分別用?和-?表示；t/t1/t2為檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量。

表1 不同試驗(yàn)類型的檢驗(yàn)假設(shè)和檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量
（以高優(yōu)指標(biāo)的兩樣本t檢驗(yàn)為例）

二、單組目標(biāo)值試驗(yàn)的檢驗(yàn)假設(shè)

π0為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的目標(biāo)值，π1為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的總體率/均數(shù)。對(duì)于高優(yōu)指標(biāo)，檢驗(yàn)假設(shè)為H0:π1≤π0，H1:π1＞π0。對(duì)于低優(yōu)指標(biāo)，檢驗(yàn)假設(shè)為H0:π1≥π0，H1:π1＜π0。

附錄2

樣本量估算公式舉例

本附錄中列舉的樣本量估算公式，為樣本量估算公式舉例，有其適用范圍和前提條件。在實(shí)際的樣本量估算中，需根據(jù)具體試驗(yàn)設(shè)計(jì)選擇適用公式，包括本附錄中未列舉的公式。

一、平行對(duì)照設(shè)計(jì)樣本量估算

以下公式中，nT、nC分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組的樣本量；Z1-α/2、Z1-β為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分?jǐn)?shù)位，當(dāng)α=0.05時(shí)，Z1-α/2=1.96，當(dāng)β=0.2時(shí)，Z1-β=0.842；（Z1-α/2+Z1-β）²=7.85

（一）優(yōu)效性試驗(yàn)

當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組按照1:1隨機(jī)化分組，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為事件發(fā)生率，其方差齊且不接近于0%或100%時(shí)，其樣本量估算公式為：

PT、PC分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組預(yù)期事件發(fā)生率；|D|為兩組預(yù)期率差的絕對(duì)值，|D|=|PT-PC|；Δ為優(yōu)效性界值，取正值。

當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組按照1:1隨機(jī)化分組，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為定量指標(biāo)且方差齊時(shí)，其樣本量估算公式為：

σ為對(duì)照組預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)差；|D|為預(yù)期的兩組均數(shù)之差的絕對(duì)值，|D|=|uT-uC|；Δ為優(yōu)效性界值，取正值。

使用該公式計(jì)算樣本量為Z值計(jì)算的結(jié)果，小樣本時(shí)宜使用t值迭代，或總例數(shù)增加2—3例。

（二）等效性試驗(yàn)

當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組按照1:1隨機(jī)化分組，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為事件發(fā)生率，其方差齊且不接近于0%或100%時(shí)，其樣本量估算公式為：

PT、PC分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組預(yù)期事件發(fā)生率；|D|為兩組預(yù)期率差的絕對(duì)值，|D|=|PT-PC|；Δ為等效界值（適用于劣側(cè)界值與優(yōu)側(cè)界值相等的情形），取正值。

當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組按照1:1隨機(jī)化分組，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為定量指標(biāo)且方差齊時(shí)，其樣本量估算公式為：

σ為對(duì)照組預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)差；為預(yù)期的兩組均數(shù)之差的絕對(duì)值，Δ為等效界值（適用于劣側(cè)界值與優(yōu)側(cè)界值相等的情形），取正值。

使用該公式計(jì)算樣本量為Z值計(jì)算的結(jié)果，小樣本時(shí)宜使用t值迭代，或總例數(shù)增加2—3例。

（三）非劣效試驗(yàn)

當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組按照1:1隨機(jī)化分組，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為預(yù)期事件發(fā)生率，其方差齊且不接近于0%或100%時(shí)，其樣本量估算公式為：

PT、PC分別為試驗(yàn)組和對(duì)照組預(yù)期事件發(fā)生率；|D|為兩組預(yù)期率差的絕對(duì)值，|D|=|PT-PC|；Δ為非劣效界值，取負(fù)值。

當(dāng)試驗(yàn)組和對(duì)照組按照1:1隨機(jī)化分組，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為定量指標(biāo)且方差齊時(shí)，其樣本量估算公式為：

σ為對(duì)照組預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)差；|D|為預(yù)期的兩組均數(shù)之差的絕對(duì)值，|D|=|uT-uC|；Δ為非劣效界值，取負(fù)值。

使用該公式計(jì)算樣本量為Z值計(jì)算的結(jié)果，小樣本時(shí)宜使用t值迭代，或總例數(shù)增加2—3例。

二、單組目標(biāo)值試驗(yàn)的樣本量估算

以下公式中，n為試驗(yàn)組樣本量；Z1-α/2、Z1-β為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分?jǐn)?shù)位，當(dāng)α=0.05時(shí)，Z1-α/2=1.96，當(dāng)β=0.2時(shí)，Z1-β=0.842。

當(dāng)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為事件發(fā)生率，統(tǒng)計(jì)發(fā)生率的研究周期相同，且發(fā)生率不接近于0%或100%時(shí)，其樣本量估算公式為：

PT為試驗(yàn)組預(yù)期事件發(fā)生率，P0為目標(biāo)值。

三、診斷試驗(yàn)的樣本量估算

以抽樣調(diào)查設(shè)計(jì)的診斷試驗(yàn)為例，其評(píng)價(jià)指標(biāo)為靈敏度和特異度，用靈敏度計(jì)算陽(yáng)性組的樣本量，用特異度計(jì)算陰性組的樣本量。

陽(yáng)性組/陰性組樣本量的估算公式為：

公式中n為陽(yáng)性組/陰性組樣本量，Z1-α/2為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分位數(shù)，P為靈敏度或特異度的預(yù)期值，Δ為P的允許誤差大小，一般取P的95%置信區(qū)間寬度的一半，常用的取值為0.05—0.10。