01、引言

據(jù)統(tǒng)計(jì)，在美國每個(gè)被批準(zhǔn)上市的新藥，平均研發(fā)成本高達(dá)20億美元，平均研發(fā)周期超過10年。

而且新藥研發(fā)的成功率?常低，有很多藥品從概念到成功上市，成功率只有5%，可謂是「百?挑?」。每個(gè)成功上市的新藥背后，都凝聚著眾多專家，投資?和企業(yè)的心血。為了保證市場的健康成長，同時(shí)?勵(lì)創(chuàng)新和研發(fā)，美國食品與藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）制定了?系列非常完善的監(jiān)管手段。

在美國，?個(gè)普通的新化合物從最初的發(fā)現(xiàn)到申請上市，大約需要經(jīng)過15年的時(shí)間，其中 FDA 用于審評的時(shí)間大約為6到10個(gè)月。美國的聯(lián)邦食品、藥品、化妝品法案 FDCA（Federal Food, Drug and Cosmetic Act）規(guī)定了新藥審評的過程，此法案有關(guān)新藥審評最重要的條款相當(dāng)簡單明了。

FDCA 規(guī)定，任何?于診斷、治愈、緩解、預(yù)防人、其它動(dòng)物疾病的物品，以及用于影響?、或其它動(dòng)物身體的結(jié)構(gòu)、或功能的物品（?品除外）為藥品。

FDCA 還規(guī)定，任何新藥在上市之前?定要表明它是安全、有效并且經(jīng)過審批的。

02、新藥申請條件

符合以下任何情況均可以向 FDA 提出 NDA 申請：

1、新分子實(shí)體（NME）；
　　2、新化學(xué)實(shí)體（NCE）；
　　3、原批準(zhǔn)藥品相同化學(xué)成分的新鹽基、新酯基；
　　4、原批準(zhǔn)藥品的新配方組成；
　　5、原批準(zhǔn)藥品的新適應(yīng)癥（包括處方藥轉(zhuǎn)非處方藥使用）；
　　6、新劑型、新給藥途徑、新規(guī)格（單位含量）；
　　7、兩種以上原批準(zhǔn)藥品的新組合。

03、新藥注冊途徑

505（b）指的是 FDCA 第5章第505分章，即505法案。

505法案包括NDA的3種申請：

1、505b1：申報(bào)者進(jìn)?所有藥學(xué)研究（Completely new）
　　2、505b2：同樣也是申報(bào)者進(jìn)?所有藥學(xué)研究，但不同的是部分信息不實(shí)由申報(bào)者??完成（by），或者這些研究不是為了申報(bào)者?完成的（for）；以及申報(bào)者沒有引?的權(quán)利（Hybrid new, Some studyyoucan bridge）
　　3、505j：欲申報(bào)制劑在 API，劑型，給藥途徑，標(biāo)簽，質(zhì)量，檢驗(yàn)，適應(yīng)癥上都和已有品種?樣。（Generic, ANDA）

505j 是 ANDA 的注冊申請途徑，申請流程與 NDA 有所不同，我們今后會詳細(xì)單獨(dú)描述，本?主要總結(jié)整理NDA 的注冊申請程序。

（圖：新藥注冊途徑）

04、新藥申請程序

美國每年上市許多新藥，雖品種不同，F(xiàn)DA 對它們的評審要求也各不相同，但評審框架是?致的，大致可為以下幾個(gè)步驟：

（圖：新藥申請程序）

1. 臨床前研究

新藥安全、有效性的研究最終將在?體上進(jìn)?，但在FDA允許試驗(yàn)藥物試?于人體之前，必須證明該藥的研究對?體是安全的。如果新藥申請者不能從現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)、本國及他國的使?等數(shù)據(jù)證明該藥是安全的，那么就必須要進(jìn)行臨床前研究。

在這階段，F(xiàn)DA?般規(guī)定（最低限度）新藥申請者必須：

① 完成該藥的藥理研究；
　?、?在?少?種動(dòng)物身上進(jìn)行急毒試驗(yàn)；
　　③ 按照該藥預(yù)想的用途進(jìn)行為期二個(gè)星期至三個(gè)月的短期研究。

需要指出的是，一旦臨床前研究結(jié)束，動(dòng)物試驗(yàn)并沒有結(jié)束隨之完成，許多時(shí)間更長、更專項(xiàng)的研究如慢性、抗癌試驗(yàn)將在整個(gè)新藥申請過程中進(jìn)行動(dòng)。

臨床前研究用來評估：

① 藥品的藥理學(xué)現(xiàn)象和作用機(jī)理（MOA）
　?、?藥物毒性特征和毒性靶器官
　?、?藥物吸收、分布、代謝和排泄（ADME）

2、提出新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）

當(dāng)申請者認(rèn)為藥品已具有足夠的數(shù)據(jù)證明該藥品是安全時(shí)，需要向 FDA 提交新藥臨床研究申請（IND）。IND 的申請相當(dāng)于新藥申請者獲得 FDA 的許可，可以開始在?身上進(jìn)行試驗(yàn)。

在臨床研究申請中，新藥申請者必須提交至少兩個(gè)領(lǐng)域的材料。首先，申請者必須向 FDA 公布所有臨床前研究的結(jié)果，提供該新藥組成的信息，以及該新藥的生產(chǎn)與質(zhì)控程序。

其次，申請者還必須提供臨床研究的計(jì)劃書，并在計(jì)劃書中詳細(xì)敘述新藥申請者希望進(jìn)行的臨床研究以證明該藥用于人體的安全性、有效性。同時(shí)，與臨床研究相關(guān)的其它材料包括研究者資格等也必須包括在內(nèi)。

按照現(xiàn)行規(guī)定，F(xiàn)DA 有30天的時(shí)間來決定是否允許該藥進(jìn)行人體試驗(yàn)，同時(shí) FDA 還將評價(jià)臨床計(jì)劃書。臨床研究計(jì)劃要保證臨床受試者不應(yīng)受到不必要的危險(xiǎn)以及有希望證明該新藥?于人體是安全、有效的。

如果在提交 IND 后的30天內(nèi)，F(xiàn)DA 沒有同新藥申請者聯(lián)系，那么臨床試驗(yàn)就可以開始。當(dāng)然，新藥申請者在開始臨床研究之前最好還是應(yīng)當(dāng)主動(dòng)同 FDA 取得聯(lián)系。

?旦 FDA 作出決定臨床研究不應(yīng)開始，通知會在30天內(nèi)發(fā)出，臨床試驗(yàn)會被推遲直到相關(guān)問題得到解決。?般來說， FDA 發(fā)出「臨床試驗(yàn)暫停通知」，主要會有以下幾個(gè)原因：

① 臨床前研究未能證明該藥?于?體會是安全的；
　?、?臨床前研究未符合 GLP 及其它相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；
　?、?所建議的臨床研究計(jì)劃書不完整、臨床研究不安全。

如果申請人在申請 IND 后的兩年內(nèi)仍沒有按計(jì)劃開始臨床研究，或該 IND 的臨床試驗(yàn)被中止叫停超過一年，F(xiàn)DA 便會將此 IND 列為「失活狀態(tài)」（Inactive Status）。一旦 IND 被置于「失活狀態(tài)」，所有臨床研究者都必須被通知到，并按照21CFR 312.30的要求將臨床研究用藥品退還給申請?或立即毀。

IND分為以下兩個(gè)類別：

① 商業(yè)性 IND（Commercial IND）
　　商業(yè)性 IND 是指為申請新藥上市目的而申請開展的全新臨床試驗(yàn)。IND 的申請人通常與企業(yè)進(jìn)?合作。商業(yè)性 IND 中有?種情況被稱作「探索性 IND」（Exploratory IND）或「篩查性 IND」（Screening IND），作為遞交的第一個(gè)申報(bào)文件以支持對新藥開展最早的1期臨床研究。

② 非商業(yè)性IND（Non-Commercial IND）
　　非商業(yè)性IND是由醫(yī)生自行開展的研究，該研究旨在研究藥品對特定人群的療效或?yàn)闊o藥可治的患者提供未經(jīng)批準(zhǔn)的藥物治療。非商業(yè)性IND包括有研究性IND（InvestigatorIND/Research IND）。

IND申報(bào)文件包主要包括9部分的內(nèi)容：

1、首頁函、FDA 1571表；
　　2、目錄；
　　3、引?和總體研究計(jì)劃；
　　4、研究員手冊；
　　5、臨床研究?案；
　　6、化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制信息；
　　7、藥理和毒理信息；
　　8、已有人體臨床經(jīng)驗(yàn)；
　　9、額外信息。

在IND申報(bào)文件包中，還需提交相關(guān)原始完整研究報(bào)告，如毒理研究報(bào)告等。

（圖：IND申請流程）

3、臨床試驗(yàn)

如果FDA批準(zhǔn)IND申請，臨床試驗(yàn)（由?類受試者參與的研究）可以開始。

① 1期臨床：嚴(yán)格控制藥物在少量的健康志愿者身上進(jìn)行，大約有20—80例。這階段的試驗(yàn)主要是獲得藥物的基本的安全性數(shù)據(jù)、以及藥理信息。受試者一般為健康志愿者。
　　② 2期臨床：試驗(yàn)藥物在一小部分受試者身上進(jìn)行，大約為100到200例。這些病?是患有該藥物預(yù)設(shè)所治的疾病。這個(gè)階段進(jìn)一步提供了該藥的安全性數(shù)據(jù)，用于建議用途的第一個(gè)適應(yīng)癥使用該試驗(yàn)藥的有效性。如果新藥申請者能夠從該藥的使用、或之前的臨床研究得出結(jié)果該藥用于臨床是安全的話，?期臨床甚至某些情況下的二期臨床可以省去。
　　③ 3期臨床：參與受試者有數(shù)百?到數(shù)千?，重點(diǎn)考察藥物的安全性和有效性。試驗(yàn)藥物在較多的受試者之間進(jìn)行，這些受試者患有該藥物預(yù)設(shè)所治、診斷、預(yù)防等的疾病。在開始本階段研究之前，新藥申請者必須向 FDA 提交從一、二期臨床試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)以表明該藥是有理由安全、有效的以及具有有利的效益/風(fēng)險(xiǎn)比。

關(guān)于 End of Phase IIA meeting（EOP2A）會議

① 在II期臨床試驗(yàn)完成以后，F(xiàn)DA強(qiáng)烈建議申請人在開始III期關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)之前，提出 EOP2 會議。EOP2A 會議發(fā)生在臨床試驗(yàn)獲得在擬定適應(yīng)癥中的劑量反應(yīng)關(guān)系后，包括劑量范圍對安全性、生物標(biāo)志物和概念性驗(yàn)證的影響；通常發(fā)生在I期臨床試驗(yàn)完成和第?批患者暴露-反應(yīng)試驗(yàn)之后和IIb期（如患者劑量范圍試驗(yàn)）和III期臨床有效性安全性試驗(yàn)之前。

② EOP2A 有助于幫助申請人找到最佳劑量，節(jié)約成本，將后期臨床試驗(yàn)的成功率最?化。為了能夠充分利用 EOP2 會議與 FDA 進(jìn)?溝通，在會議開始一個(gè)月之前，申請人應(yīng)向 FDA 提交一個(gè)會議文件包：

1、會議請求與會議信息
　　2、日期、時(shí)間和參會者
　　3、總結(jié)所有更新的數(shù)據(jù)（臨床, CMC, 藥理/毒理等）
　　4、提出 Phase III 開發(fā)計(jì)劃
　　5、提出可能使?的藥物標(biāo)
　　6、問答

4、新藥申請（NDA）

臨床試驗(yàn)結(jié)束之后，藥物申請者可提交一份 NDA，申請批準(zhǔn)這款藥物在美國銷售。FDA 根據(jù)藥品的治療特性，在審查程序上分為「標(biāo)準(zhǔn)審查（Standard Review，SR）」和「優(yōu)先審查（Priority Review，PR）」兩類。

對「能夠在治療、診斷或疾病預(yù)防上?已上市藥品有顯著改進(jìn)的新藥」，F(xiàn)DA 對非常重要的 NDAs 在6個(gè)?內(nèi)進(jìn)性行審評，新藥的標(biāo)準(zhǔn)審評時(shí)間是10個(gè)月。FDA根據(jù)《政策和程序?冊》（Manual of Policiesand Procedures，MAPPs）相關(guān)規(guī)定可采取「優(yōu)先審查」（Priority Review），評審時(shí)間由標(biāo)準(zhǔn)審查的10個(gè)月縮短為6個(gè)月。NDA評審是最嚴(yán)格、耗時(shí)的過程，而且只有很小比例的試驗(yàn)藥最終能允許進(jìn)入了市場。

此外，F(xiàn)DA還通過快速通道（FastTrack）來鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新和加快審查?于治療嚴(yán)重或威脅?命疾病或尚未滿?臨床治療需求的新藥，例如艾滋病、阿爾茲海默病、心衰、腫瘤、癲癇、抑郁癥和糖尿病等。一旦符合快速通道（Fast Track）的藥品，F(xiàn)DA必須在60天內(nèi)做出決策。

（圖：INA申請流程）

新藥上市后的監(jiān)測

藥物被批準(zhǔn)之后，藥品的標(biāo)簽可能進(jìn)行變更，內(nèi)容包括藥物副作用的新信息。藥物申請者需要提交安全性變更，醫(yī)?或患者也可以向 FDA報(bào)告有關(guān)藥物的嚴(yán)重不良事件。引起更嚴(yán)重、超出預(yù)期副作用的藥物在必要的情況下要從市場撤市。

NDA 申請費(fèi)? PDUFA

PDUFA 即《處方藥申報(bào)者付費(fèi)法案》，F(xiàn)DA 依據(jù)該法案向制藥商/申報(bào)者收取一定的審查費(fèi)用。PDUFA 費(fèi)用主要包括三部分：

1、申請費(fèi)
　　2、生產(chǎn)設(shè)施費(fèi)
　　3、產(chǎn)品費(fèi)

法案同時(shí)也規(guī)定，PDUFA 費(fèi)用只針對新藥申請階段（NDA）收取有關(guān)費(fèi)用，而對于臨床前研究（PreIND）申報(bào)資料的審評，是不收取有關(guān)費(fèi)用的。

費(fèi)用的免除、削減和退還PDUFA 條款中也指出，當(dāng)免除費(fèi)用的決定有助于公眾健康和安全、費(fèi)用收取會給藥品創(chuàng)新帶來障礙、或者所收費(fèi)用超過審查成本時(shí)，F(xiàn)DA 可做出免除、削減或退還收費(fèi)的決定。

References：
　　[1]《讀懂 FDA 藥品注冊》
　　[2]《如何獲得 FDA 批準(zhǔn)》
　　[3]《FDA 官方網(wǎng)站》