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疝修補(bǔ)補(bǔ)片臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則
（2020年第48號）

為了進(jìn)一步規(guī)范疝修補(bǔ)補(bǔ)片類產(chǎn)品上市前的臨床試驗(yàn)，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品注冊申請人在申請產(chǎn)品注冊時(shí)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備，特制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則雖然為該類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)及注冊申報(bào)時(shí)臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備提供了初步指導(dǎo)和建議，但是不會(huì)限制醫(yī)療器械相關(guān)管理部門對該類產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批以及注冊申請人對該類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備工作。

本指導(dǎo)原則系對疝修補(bǔ)補(bǔ)片臨床試驗(yàn)的一般要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對臨床試驗(yàn)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中內(nèi)容的適用性。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，如有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的分析驗(yàn)證和支持性資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著醫(yī)療器械相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步、臨床醫(yī)學(xué)相關(guān)診療技術(shù)的發(fā)展、法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷更新，本指導(dǎo)原則還將不斷地進(jìn)行完善和修訂。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則提及的疝修補(bǔ)補(bǔ)片包括平片、網(wǎng)塞、立體修補(bǔ)網(wǎng)等各種形態(tài)的醫(yī)療器械，適用于非腹腔內(nèi)置疝修補(bǔ)補(bǔ)片（不可接觸腹腔內(nèi)臟器）和腹腔內(nèi)置疝修補(bǔ)補(bǔ)片（可接觸腹腔內(nèi)臟器），包括以不可吸收材料為主制成的疝修補(bǔ)補(bǔ)片，也包括完全可吸收材料制備的組織重塑型疝修補(bǔ)補(bǔ)片。具有特殊設(shè)計(jì)的疝修補(bǔ)補(bǔ)片可參考本指導(dǎo)原則適用的部分，并結(jié)合產(chǎn)品自身特點(diǎn)另行設(shè)計(jì)其臨床試驗(yàn)。

本指導(dǎo)原則適用于經(jīng)決策判定確需開展上市前臨床試驗(yàn)確認(rèn)產(chǎn)品安全性和有效性的情形。若注冊申請人以境外臨床試驗(yàn)資料申報(bào)注冊，則需按照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）的要求提交注冊資料，例如考慮境內(nèi)外受試人群差異對產(chǎn)品臨床使用安全有效性的影響等，并且相關(guān)境外臨床試驗(yàn)資料原則上需滿足本指導(dǎo)原則的要求。

二、疝修補(bǔ)補(bǔ)片臨床試驗(yàn)

（一）概述

本部分內(nèi)容僅提到了臨床試驗(yàn)中需要注意的幾個(gè)方面，而非提供一個(gè)完整臨床試驗(yàn)方案或報(bào)告的模板。在境內(nèi)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)需滿足《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)生委員會(huì)令第25號）的要求。臨床試驗(yàn)應(yīng)在完成醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案的醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)開展。申報(bào)注冊時(shí)申請人按照相關(guān)法規(guī)提交臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)報(bào)告等資料。

（二）總體設(shè)計(jì)要求

1. 若注冊申請人確定申報(bào)產(chǎn)品需通過臨床試驗(yàn)確認(rèn)產(chǎn)品的安全性和有效性，宜在《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號）、《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于印發(fā)無源植入性和動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則的通知》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號））等技術(shù)指南的基礎(chǔ)上，參照本指導(dǎo)原則制定臨床試驗(yàn)方案并實(shí)施試驗(yàn)。

以申請注冊上市為目的的疝修補(bǔ)補(bǔ)片臨床試驗(yàn)一般情況下宜為前瞻性、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。根據(jù)設(shè)計(jì)預(yù)期的臨床意義及試驗(yàn)醫(yī)療器械的性能選擇合適的試驗(yàn)類型（優(yōu)效/等效/非劣效）。

2. 若注冊申請人宣稱申報(bào)產(chǎn)品與對照器械相比具有潛在的優(yōu)勢，建議進(jìn)行針對性的臨床研究。

3. 腹腔內(nèi)置補(bǔ)片（可接觸腹腔內(nèi)臟器）與非腹腔內(nèi)置補(bǔ)片（不可接觸腹腔內(nèi)臟器）原則上分別開展臨床試驗(yàn)。若疝修補(bǔ)補(bǔ)片同時(shí)適用于腹腔外及腹腔內(nèi)修補(bǔ)，如有合理理由，腹腔內(nèi)置的臨床證據(jù)可支持產(chǎn)品用于腹腔外放置。

4. 腹腔內(nèi)置補(bǔ)片應(yīng)用于腹壁疝（切口疝、造口疝、臍疝、白線疝、半月線疝等）、膈疝、食管裂孔疝以及非臟器脫垂的盆底疝等多種類型的疝修補(bǔ)時(shí)，腹壁疝患者的病例數(shù)應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。若申報(bào)適用范圍包括食管裂孔疝、造口疝，建議在臨床試驗(yàn)方案中分別設(shè)定一定樣本量的亞組開展研究，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)還需考慮對不同類型的疝病例進(jìn)行分層隨機(jī)及亞組分析。

5. 非腹腔內(nèi)置疝補(bǔ)片應(yīng)用于多種類型的疝修補(bǔ)時(shí)，腹壁疝及腹股溝疝的總病例數(shù)應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。腹壁疝病例的比例建議不少于20%。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)還需考慮對兩種疝病例進(jìn)行亞組分析。

6. 若申報(bào)產(chǎn)品聲稱同時(shí)適用于開放手術(shù)及腹腔鏡手術(shù)，建議臨床試驗(yàn)中兩種術(shù)式均入組病例，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)還需考慮對兩種術(shù)式病例進(jìn)行分層隨機(jī)及亞組分析。對于不可吸收材料為主制成的疝修補(bǔ)補(bǔ)片，建議腹腔鏡手術(shù)比例不低于總數(shù)的25%;對于完全可吸收合成或生物材料制備的組織重塑型疝補(bǔ)片，建議腹腔鏡手術(shù)比例不低于總數(shù)的50%，或?qū)Ω骨荤R手術(shù)病例單獨(dú)進(jìn)行亞組分析并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

7. 臨床試驗(yàn)應(yīng)注意手術(shù)質(zhì)量的一致性，建議注冊申請人臨床研究前對醫(yī)生加強(qiáng)培訓(xùn)，規(guī)范醫(yī)生手術(shù)操作，選擇適用的手術(shù)技術(shù)，盡量避免手術(shù)因素造成的試驗(yàn)偏倚。

（三）入選/排除標(biāo)準(zhǔn)

入選/排除標(biāo)準(zhǔn)宜與真實(shí)世界中的患者特征具有相似性。

入選標(biāo)準(zhǔn)：宜考慮手術(shù)指征等因素。

排除標(biāo)準(zhǔn)：宜考慮高危因素、手術(shù)禁忌等因素。

（四）臨床評價(jià)指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)

1. 主要臨床評價(jià)終點(diǎn)

建議將有效率設(shè)為主要臨床評價(jià)指標(biāo)。有效率定義為經(jīng)臨床體格檢查沒有疝復(fù)發(fā)的受試者例數(shù)占總受試者數(shù)量的百分比。如有必要，研究者可補(bǔ)充影像學(xué)檢查以評價(jià)疝復(fù)發(fā)情況。

對于完全可吸收材料制備的組織重塑型疝補(bǔ)片，宜參照補(bǔ)片被完全降解吸收的時(shí)間周期設(shè)定主要臨床評價(jià)終點(diǎn)，一般情況下，建議設(shè)定為植入后12個(gè)月的有效率;對于以不可吸收材料為主制成的疝補(bǔ)片，建議主要臨床評價(jià)終點(diǎn)設(shè)定為至少植入后6個(gè)月的有效率。

若采用其他指標(biāo)作為主要評價(jià)指標(biāo)需提供充分依據(jù)。

2. 次要評價(jià)終點(diǎn)

建議考慮即刻有效率、其它隨訪時(shí)間的有效率、產(chǎn)品易操作性等。

3. 安全性評價(jià)終點(diǎn)

建議對手術(shù)后各隨訪時(shí)間點(diǎn)的安全性評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行隨訪，包括但不限于：所有局部體征、全身反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查等，如切口感染、漿液腫、腸瘺、腸梗阻、腸管損傷、術(shù)后疼痛、不適感、過敏和排異等。注冊申請人可根據(jù)疝修補(bǔ)補(bǔ)片的特性增加其它適合的安全性評價(jià)指標(biāo)。

（五）臨床隨訪時(shí)間

臨床隨訪時(shí)間需根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特性確定。術(shù)后觀察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)定建議至少包括術(shù)后即刻、術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、長期隨訪時(shí)間點(diǎn)（如適用）。

含有可吸收材料成分的疝修補(bǔ)補(bǔ)片，建議隨訪時(shí)間不短于材料在體內(nèi)被完全吸收的時(shí)間，注冊申請人需提供足夠依據(jù)證實(shí)補(bǔ)片的降解吸收周期。一般情況下，對于完全可吸收材料制備的組織重塑型疝補(bǔ)片，建議將術(shù)后12個(gè)月設(shè)定為長期隨訪時(shí)間點(diǎn);若產(chǎn)品在植入1年后仍未完全吸收，建議繼續(xù)開展臨床隨訪。一般情況下，對于以不可吸收材料制成的疝修補(bǔ)補(bǔ)片，臨床隨訪時(shí)間至少為術(shù)后6個(gè)月。

（六）對照器械

需采用中國已上市同類產(chǎn)品作為對照醫(yī)療器械，其主要作用機(jī)理及適應(yīng)證應(yīng)與試驗(yàn)產(chǎn)品一致，結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、材料組成、性能指標(biāo)等其它方面與試驗(yàn)產(chǎn)品具有可比性。注冊申請人需提供對照器械的選擇依據(jù)。

（七）試驗(yàn)樣本量

與確定樣本量有關(guān)內(nèi)容包括：假設(shè)檢驗(yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗(yàn)）、主要評價(jià)終點(diǎn)的界值、該類產(chǎn)品的預(yù)期評價(jià)療效、α和β值、統(tǒng)計(jì)分析工具、失訪率的合理估算等。

臨床試驗(yàn)方案中需明確樣本量統(tǒng)計(jì)估算公式涉及參數(shù)的確定依據(jù)及具體計(jì)算過程。計(jì)算樣本量時(shí)的參數(shù)選擇建議：

1. Ⅰ類錯(cuò)誤概率α值不超過雙側(cè)0. 05（即單側(cè)0. 025）;

2. Ⅱ類錯(cuò)誤概率β值不超過0. 2（即把握度至少達(dá)到80%）;

3. 主要評價(jià)終點(diǎn)的預(yù)期估值及界值應(yīng)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，宜經(jīng)過醫(yī)學(xué)界廣泛認(rèn)可。例如若采用指導(dǎo)原則中建議的主要臨床評價(jià)終點(diǎn)，對于腹股溝疝，非劣效界值建議不低于-10%。

（八）統(tǒng)計(jì)方法及結(jié)果評價(jià)

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法應(yīng)有醫(yī)學(xué)共識并經(jīng)國內(nèi)外公認(rèn)。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、原假設(shè)及備擇假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值和采用的統(tǒng)計(jì)處理方法等，方案中應(yīng)有詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)分析方法的介紹，并應(yīng)提供統(tǒng)計(jì)計(jì)算過程中涉及的各項(xiàng)參數(shù)的確定依據(jù)。

主要臨床評價(jià)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95%置信區(qū)間進(jìn)行評價(jià)，采用雙側(cè)檢驗(yàn)。非劣效假設(shè)檢驗(yàn)通過將組間療效差的95%置信區(qū)間與方案中預(yù)先指明的具有臨床意義的界值進(jìn)行比較。不能僅將p值作為對主要臨床評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行評價(jià)的依據(jù)。

需進(jìn)行試驗(yàn)組與對照組基線的均衡性分析。如果基線變量存在組間差異，需分析基線的不均衡可能對結(jié)果造成的影響;基線組間均衡性分析一般在全分析集（FAS集）的基礎(chǔ)上進(jìn)行?；€數(shù)據(jù)一般包括受試者年齡、性別、體重、疝及腹壁缺損類型、疝分型、手術(shù)方式等變量。

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)考慮缺失值的處理方法并提供依據(jù)，并進(jìn)行敏感性分析。

三、參考文獻(xiàn)

1. EuraHS: the development of an international online platformfor registration and outcome measurement of ventral abdominalwall hernia repair，Hernia （2012） 16:239–250

2. 《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第6號）

3. 《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）

4. 《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（原國家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于印發(fā)無源植入性和動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則的通知》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號））

四、編寫單位

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。