在那漫長(zhǎng)且涉及醫(yī)療器械產(chǎn)品研發(fā)與注冊(cè)的周期當(dāng)中，企業(yè)于不同階段頻繁產(chǎn)生新商業(yè)或技術(shù)想法時(shí)，存在這樣一個(gè)不容忽視的常見(jiàn)問(wèn)題，即在一項(xiàng)產(chǎn)品已然順利完成臨床試驗(yàn)之后，到正式向藥品監(jiān)督管理部門(mén)提交注冊(cè)申請(qǐng)資料之前的這一特殊時(shí)段內(nèi)，企業(yè)期望增加新的產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)，且欲將那些新增但未經(jīng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的型號(hào)，與原本經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的型號(hào)共同實(shí)施注冊(cè)申報(bào)，如此這般操作在法規(guī)層面是否被允許呢，此問(wèn)題觸及醫(yī)療器械注冊(cè)法規(guī)核心原則且答案對(duì)注冊(cè)申報(bào)成敗有著直接關(guān)聯(lián)。

厘清前提：臨床試驗(yàn)與產(chǎn)品設(shè)計(jì)定型的關(guān)系

首先需清晰明確一個(gè)處于核心地位的法規(guī)前提，那就是臨床試驗(yàn)從本質(zhì)上來(lái)看乃是針對(duì)一個(gè)“定型產(chǎn)品”安全性以及有效性所展開(kāi)的系統(tǒng)性驗(yàn)證工作，而并非為產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)進(jìn)程當(dāng)中的探索過(guò)程；醫(yī)療器械研發(fā)所遵循的乃是一種極為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牧鞒?，從最開(kāi)始的概念被創(chuàng)新性提出、開(kāi)展專業(yè)性的研發(fā)設(shè)計(jì)、完成樣品的精細(xì)生產(chǎn)，直到開(kāi)展全面性的性能研究并進(jìn)行嚴(yán)格檢驗(yàn)，才最終形成一款設(shè)計(jì)全然固化、性能指標(biāo)明確清晰的產(chǎn)品，而這樣一個(gè)過(guò)程被習(xí)慣性地稱作“設(shè)計(jì)定型” 。

僅當(dāng)產(chǎn)品設(shè)計(jì)步入完全定型階段，其安全性與功能性方可被視作達(dá)到穩(wěn)定且可預(yù)期狀態(tài)，進(jìn)而具備進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段之先決條件的這一認(rèn)知，而國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）同國(guó)際主流監(jiān)管機(jī)構(gòu)（比如FDA、CE）在監(jiān)管思路與理念方面高度契合，均著重強(qiáng)調(diào)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的有效性必須以確定的、最終用于上市銷售的產(chǎn)品版本作為基礎(chǔ)。旨在收集高質(zhì)量臨床證據(jù)以證明此定型產(chǎn)品于真實(shí)臨床環(huán)境中使用時(shí)安全且有效，乃是整個(gè)臨床試驗(yàn)所秉持的目的。倘若在試驗(yàn)結(jié)束以后隨意針對(duì)產(chǎn)品更改或增加規(guī)格型號(hào)，這便等同于改變驗(yàn)證對(duì)象，將直接致使先前投入大量人力物力而獲取的臨床數(shù)據(jù)同最終申報(bào)產(chǎn)品無(wú)法實(shí)現(xiàn)完全對(duì)應(yīng)，數(shù)據(jù)的科學(xué)性與完整性將從根本上遭到質(zhì)疑。

剖析關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)：臨床試驗(yàn)用樣品的確定與生產(chǎn)

在啟動(dòng)那需要嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)劃與細(xì)致籌備的臨床試驗(yàn)之前，申辦方所必須去完成的一系列對(duì)于試驗(yàn)成功開(kāi)展具有關(guān)鍵影響的準(zhǔn)備工作里頭，存在著至關(guān)重要到足以左右整個(gè)臨床試驗(yàn)走向的一環(huán)，這一環(huán)便是對(duì)于臨床試驗(yàn)用樣品的慎重選擇以及合規(guī)生產(chǎn)；而申辦方在其中一個(gè)注冊(cè)單元范圍之內(nèi)，依據(jù)不同產(chǎn)品所具有的或高或低的風(fēng)險(xiǎn)狀況以及具體的實(shí)際情形等復(fù)雜因素，需要以嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的態(tài)度與方法去精心選擇那種能夠全面代表該系列產(chǎn)品從各種規(guī)格到各個(gè)型號(hào)的安全性以及有效性的所謂“典型型號(hào)”，用于后續(xù)正式開(kāi)展的臨床試驗(yàn)流程之中。

用于臨床試驗(yàn)的那些樣品，其生產(chǎn)過(guò)程不得不于符合醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）或者與之類似要求的體系背景之下完成，目的在于確保這些樣品跟未來(lái)將會(huì)大規(guī)模生產(chǎn)并上市的產(chǎn)品具備全然一致的質(zhì)量特性，而臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)、倫理委員會(huì)所進(jìn)行的審查以及最終要得出的臨床試驗(yàn)報(bào)告，全部?jī)?nèi)容均圍繞著那些特定且經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的典型型號(hào)來(lái)展開(kāi)，由此使得臨床試驗(yàn)所產(chǎn)生的所有數(shù)據(jù)、分析以及結(jié)論，都嚴(yán)格地和參與試驗(yàn)的這些樣品規(guī)格型號(hào)緊密綁定。假設(shè)在試驗(yàn)結(jié)束之后，往這個(gè)所謂的“產(chǎn)品組合”當(dāng)中添加一個(gè)沒(méi)有任何臨床數(shù)據(jù)能夠予以支持的新型號(hào)，那么這無(wú)疑就相當(dāng)于要求監(jiān)管機(jī)構(gòu)去為一個(gè)缺乏臨床證據(jù)的產(chǎn)品進(jìn)行背書(shū)，這明顯是同以風(fēng)險(xiǎn)與證據(jù)作為基礎(chǔ)的審批原則相互違背的。

審視變更的性質(zhì)：規(guī)格型號(hào)增加的合規(guī)路徑

當(dāng)企業(yè)基于現(xiàn)實(shí)狀況而存在增加全新規(guī)格型號(hào)這種明確需求之際，并非能夠以試圖在臨床試驗(yàn)以及注冊(cè)申報(bào)兩者之間去挖掘所謂“灰色地帶”的方式來(lái)行事，而理當(dāng)去遵循合規(guī)路徑開(kāi)展操作。那種于臨床試驗(yàn)完畢之后、申報(bào)開(kāi)始之前進(jìn)行新型號(hào)增加的特定做法，從本質(zhì)層面而言，其實(shí)是嘗試?yán)@過(guò)針對(duì)新型號(hào)展開(kāi)充分驗(yàn)證的法定必要程序，這一行為實(shí)則蘊(yùn)含著極高的法規(guī)方面所存在的風(fēng)險(xiǎn)。真正正確的方式應(yīng)該是在產(chǎn)品生命周期處于不同階段的狀況之下，采用與之相應(yīng)的且各有差異的合規(guī)方面所涉及的策略。

旨在憑借以某種特定方式來(lái)對(duì)那關(guān)于合規(guī)路徑以及非合規(guī)路徑之間所存在著的區(qū)別，予以一種更為清晰明確的展示，或許能夠借助如同下述所呈現(xiàn)出來(lái)的一個(gè)表格這種形式，進(jìn)而去展開(kāi)相應(yīng)的對(duì)比操作，且這一操作背后有著眾多復(fù)雜關(guān)聯(lián)因素交織其中。

若產(chǎn)品已然獲取了注冊(cè)證，在隨后期望增添規(guī)格型號(hào)的情形下，理應(yīng)借由名為“許可事項(xiàng)變更”這一具備特定流程的程序去實(shí)施；并且依據(jù)新增型號(hào)同原批準(zhǔn)型號(hào)兩者間所呈現(xiàn)出的差異程度來(lái)判斷，監(jiān)管機(jī)構(gòu)是否判定其必須補(bǔ)充涉及到非臨床研究、臨床評(píng)價(jià)方面的相關(guān)資料，乃至要求開(kāi)展全新的臨床試驗(yàn)工作，就好比國(guó)際上針對(duì)已獲得批準(zhǔn)的高風(fēng)險(xiǎn)器械倘若要進(jìn)行變更操作之時(shí)，也同樣需通過(guò)如PMA補(bǔ)充申請(qǐng)（PMA supplement）這類特定的途徑展開(kāi)嚴(yán)格意義上的審評(píng)工作一般。

探究監(jiān)管邏輯：為何設(shè)計(jì)定型是不可逾越的紅線

監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)“先定型，后臨床”這一原則執(zhí)行得異常嚴(yán)格究其根本在于其要維護(hù)醫(yī)療器械監(jiān)管體系所具備的科學(xué)性以及嚴(yán)肅性并致力于保障公眾用械安全這一重要原因，畢竟在高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械審批過(guò)程中臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)乃是占據(jù)分量最重地位的科學(xué)證據(jù)，而圍繞該證據(jù)鏈必須做到完整且牢不可破從產(chǎn)品設(shè)計(jì)輸入至設(shè)計(jì)輸出再歷經(jīng)生產(chǎn)制造然后到臨床應(yīng)用直至最終的審評(píng)審批每個(gè)環(huán)節(jié)都務(wù)必指向同一個(gè)被確定的產(chǎn)品。

于臨床試驗(yàn)終結(jié)完畢之后且注冊(cè)申報(bào)開(kāi)啟之前這一階段，若是貿(mào)然增添新型號(hào)的舉動(dòng)，極有可能致使這條精心構(gòu)建起來(lái)的證據(jù)鏈條，出現(xiàn)一種如同遭遇毀滅性打擊般致命的斷裂情形；而針對(duì)此次新增加的該型號(hào)而言，監(jiān)管機(jī)構(gòu)通過(guò)提交上來(lái)的相關(guān)資料，是完全沒(méi)辦法找尋到任何一類能夠直接用以證明其具備安全有效性的臨床證據(jù)，即便該新增型號(hào)表面上看似與原有的型號(hào)在差異方面并不顯著，然而無(wú)論是材料層面抑或是尺寸、結(jié)構(gòu)甚至軟件算法等維度上發(fā)生的一些極其微小的變化，都有極大的可能性會(huì)在實(shí)際的臨床環(huán)境當(dāng)中，引發(fā)一系列令人意想不到從而難以預(yù)測(cè)控制的風(fēng)險(xiǎn)；并且監(jiān)管機(jī)構(gòu)所承擔(dān)的職責(zé)，乃是要基于確鑿無(wú)疑、毫無(wú)爭(zhēng)議的證據(jù)從而去進(jìn)行審批決策，絕對(duì)不能夠依據(jù)所謂的“推測(cè)”或者“想當(dāng)然”的主觀判斷，便批準(zhǔn)一個(gè)存在給患者帶來(lái)各類潛在傷害可能性的產(chǎn)品投入市場(chǎng)，畢竟此種行為從本質(zhì)上來(lái)說(shuō)，可謂是對(duì)審評(píng)審批制度所依賴的根基造成了動(dòng)搖，所以這種做法是絕對(duì)不被允許的。

總而言之，從法規(guī)符合性角度分析針對(duì)那項(xiàng)“臨床試驗(yàn)結(jié)束之后以及申報(bào)注冊(cè)資料之前增加產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)且按增加后規(guī)格型號(hào)進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)”的操作其結(jié)論明確且堅(jiān)決即不可以這是由于依據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)質(zhì)量管理體系核查指南》要求對(duì)于開(kāi)展臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品在臨床試驗(yàn)開(kāi)始之前申請(qǐng)人需確保產(chǎn)品設(shè)計(jì)已定型并完成產(chǎn)品檢驗(yàn)且其安全性、功能性適于開(kāi)展臨床試驗(yàn)此規(guī)定為整個(gè)行業(yè)劃定清晰紅線它不僅是企業(yè)產(chǎn)品注冊(cè)過(guò)程必須嚴(yán)格遵守的程序性要求更是確保醫(yī)療器械安全有效保障人民群眾生命健康權(quán)益的根本性制度安排任何試圖繞開(kāi)這一核心原則的做法都會(huì)面臨注冊(cè)失敗的必然結(jié)果還可能對(duì)企業(yè)信譽(yù)造成長(zhǎng)遠(yuǎn)損害 。