常規(guī)監(jiān)查訪視，即SMV（Site Monitoring Visit） ，是CRA在臨床試驗(yàn)啟動(dòng)、完成首例入組后，直到試驗(yàn)關(guān)中心之前，以一定頻率抵達(dá)中心，對臨床試驗(yàn)的開展情況進(jìn)行監(jiān)查的活動(dòng)。

監(jiān)查的定義是指監(jiān)督臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，并保證臨床試驗(yàn)按照試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和相關(guān)法律法規(guī)要求實(shí)施、記錄和報(bào)告的行動(dòng)。

在進(jìn)行臨床試驗(yàn)常規(guī)監(jiān)查流程的分享前，首先讓我們對GCP法規(guī)中“監(jiān)查”的定義以及監(jiān)查員的職責(zé)進(jìn)行明確，只有先了解常規(guī)監(jiān)查的目的和意義，才能更高效地完成監(jiān)查。

根據(jù)2020版藥物GCP法規(guī)第五十條，監(jiān)查員的職責(zé)包括以下幾點(diǎn)：

（一）監(jiān)查員應(yīng)當(dāng)熟悉試驗(yàn)用藥品的相關(guān)知識，熟悉試驗(yàn)方案、知情同意書及其他提供給受試者的書面資料的內(nèi)容，熟悉臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和本規(guī)范等相關(guān)法規(guī)。

（二）監(jiān)查員應(yīng)當(dāng)按照申辦者的要求認(rèn)真履行監(jiān)查職責(zé)，確保臨床試驗(yàn)按照試驗(yàn)方案正確地實(shí)施和記錄。

（三）監(jiān)查員是申辦者和研究者之間的主要聯(lián)系人。在臨床試驗(yàn)前確認(rèn)研究者具備足夠的資質(zhì)和資源來完成試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)具備完成試驗(yàn)的適當(dāng)條件，包括人員配備與培訓(xùn)情況，實(shí)驗(yàn)室設(shè)備齊全、運(yùn)轉(zhuǎn)良好，具備各種與試驗(yàn)有關(guān)的檢查條件。

（四）監(jiān)查員應(yīng)當(dāng)核實(shí)臨床試驗(yàn)過程中試驗(yàn)用藥品在有效期內(nèi)、保存條件可接受、供應(yīng)充足；試驗(yàn)用藥品是按照試驗(yàn)方案規(guī)定的劑量只提供給合適的受試者；受試者收到正確使用、處理、貯存和歸還試驗(yàn)用藥品的說明；臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)接收、使用和返還試驗(yàn)用藥品有適當(dāng)?shù)墓芸睾陀涗?；臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)對未使用的試驗(yàn)用藥品的處置符合相關(guān)法律法規(guī)和申辦者的要求。

（五）監(jiān)查員核實(shí)研究者在臨床試驗(yàn)實(shí)施中對試驗(yàn)方案的執(zhí)行情況；確認(rèn)在試驗(yàn)前所有受試者或者其監(jiān)護(hù)人均簽署了知情同意書；確保研究者收到最新版的研究者手冊、所有試驗(yàn)相關(guān)文件、試驗(yàn)必須用品，并按照相關(guān)法律法規(guī)的要求實(shí)施；保證研究人員對臨床試驗(yàn)有充分的了解。

（六）監(jiān)查員核實(shí)研究人員履行試驗(yàn)方案和合同中規(guī)定的職責(zé)，以及這些職責(zé)是否委派給未經(jīng)授權(quán)的人員；確認(rèn)入選的受試者合格并匯報(bào)入組率及臨床試驗(yàn)的進(jìn)展情況；確認(rèn)數(shù)據(jù)的記錄與報(bào)告正確完整，試驗(yàn)記錄和文件實(shí)時(shí)更新、保存完好；核實(shí)研究者提供的所有醫(yī)學(xué)報(bào)告、記錄和文件都是可溯源的、清晰的、同步記錄的、原始的、準(zhǔn)確的和完整的、注明日期和試驗(yàn)編號的。

（七）監(jiān)查員核對病例報(bào)告表錄入的準(zhǔn)確性和完整性，并與源文件比對。監(jiān)查員應(yīng)當(dāng)注意核對試驗(yàn)方案規(guī)定的數(shù)據(jù)在病例報(bào)告表中有準(zhǔn)確記錄，并與源文件一致；確認(rèn)受試者的劑量改變、治療變更、不良事件、合并用藥、并發(fā)癥、失訪、檢查遺漏等在病例報(bào)告表中均有記錄；確認(rèn)研究者未能做到的隨訪、未實(shí)施的試驗(yàn)、未做的檢查，以及是否對錯(cuò)誤、遺漏做出糾正等在病例報(bào)告表中均有記錄；核實(shí)入選受試者的退出與失訪已在病例報(bào)告表中均有記錄并說明。

（八）監(jiān)查員對病例報(bào)告表的填寫錯(cuò)誤、遺漏或者字跡不清楚應(yīng)當(dāng)通知研究者；監(jiān)查員應(yīng)當(dāng)確保所作的更正、添加或者刪除是由研究者或者被授權(quán)人操作，并且有修改人簽名、注明日期，必要時(shí)說明修改理由。

（九）監(jiān)查員確認(rèn)不良事件按照相關(guān)法律法規(guī)、試驗(yàn)方案、倫理委員會(huì)、申辦者的要求，在規(guī)定的期限內(nèi)進(jìn)行了報(bào)告。

（十）監(jiān)查員確認(rèn)研究者是否按照本規(guī)范保存了必備文件。

（十一）監(jiān)查員對偏離試驗(yàn)方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、相關(guān)法律法規(guī)要求的情況，應(yīng)當(dāng)及時(shí)與研究者溝通，并采取適當(dāng)措施防止再次發(fā)生。

不難看出，在法規(guī)要求中，監(jiān)查員是申辦方職責(zé)的延伸。

監(jiān)查員需要在熟悉臨床試驗(yàn)相關(guān)知識的基礎(chǔ)上，對參研中心研究者資質(zhì)與對方案的執(zhí)行情況、中心藥物情況、試驗(yàn)記錄與數(shù)據(jù)情況、CRF的完整度及與原始文件的一致性和AE/SAE/PD等方面進(jìn)行確認(rèn)，在發(fā)現(xiàn)問題后與研究者和申辦方溝通，進(jìn)行整改。

監(jiān)查的目的是為了確認(rèn)受試者的權(quán)利和健康受到保護(hù)，報(bào)告的試驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整并能從原始文件證實(shí)，以及試驗(yàn)的實(shí)施符合批準(zhǔn)的方案（修正案），符合相關(guān)法規(guī)和GCP。

這是監(jiān)查員工作的核心，請務(wù)必牢記在心。

STEP 1 常規(guī)監(jiān)查前的準(zhǔn)備工作

1.預(yù)約監(jiān)查

①出發(fā)前準(zhǔn)備：查閱中心疫情管理要求，準(zhǔn)備核酸證明，制定出差行程計(jì)劃，OA申請出差

②預(yù)約機(jī)構(gòu)：準(zhǔn)備疫情期間入院相關(guān)資料，申請HIS溯源賬號，和中心GCP藥房預(yù)約查藥

③預(yù)約研究者：匯報(bào)監(jiān)查計(jì)劃，與研究者預(yù)約監(jiān)查時(shí)間和監(jiān)查后見面，需要研究者配合準(zhǔn)備的數(shù)據(jù)、文件

④預(yù)約CRC：確認(rèn)EDC錄入情況，提前安排CRC準(zhǔn)備原始資料

2.上次監(jiān)查遺留問題

根據(jù)上次SMV的待完成事件清單，提前確認(rèn)之前監(jiān)查發(fā)現(xiàn)的問題在本次監(jiān)查前已完成整改。

3.文件資料準(zhǔn)備

①從上次監(jiān)查至今，中心文件版本號和版本日期是否有更新?是否已完成修正案遞交?

②從上次監(jiān)查至今，中心發(fā)生的PD和SAE是否全部完成遞交?外院susar和年審是否按時(shí)完成遞交?是否已取回倫理批件?

③本次監(jiān)查需要掃描歸檔的文件有哪些?（請?zhí)崆傲泻胠ist提醒自己）

STEP 2 常規(guī)監(jiān)查訪視

1.研究者文件夾（ISF）

①倫理相關(guān)文件：

倫理年審，SAE/PD/SUSAR倫理批件，ICF/CRF/方案修正案

確保中心使用的ICF/方案都是最新版本并已通過倫理審核；確保中心發(fā)生的SAE/PD/外院SUSAR已按要求遞交倫理并取回倫理批件

②受試者相關(guān)文件：

受試者篩選入選表，受試者鑒認(rèn)代碼表

（如有更新，及時(shí)掃描）

2.受試者文件夾

（1）知情同意書（ICF）

①知情版本：核對目前使用的知情是否是最新版本?最新版本知情是否經(jīng)過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?版本號和版本日期是否正確?如涉及知情更新，研究者是否完成受試者再知情?

②知情文本：文件是否有缺頁、少頁?是否注明倫理、研究者聯(lián)系方式?是否完成研究者和受試者簽名?字跡是否與其他文件一致?

③知情過程：與病歷和HIS系統(tǒng)核對，病歷記錄人員是否和知情研究者一致?受試者是否保存一份知情副本?知情時(shí)間和其他實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)間是否符合邏輯?

（2）原始文件（SD）

①SD包括：紙質(zhì)病歷、HIS系統(tǒng)與LIS系統(tǒng)、實(shí)驗(yàn)室/影像學(xué)檢查單、受試者日記卡、其他（長/短期醫(yī)囑單、手術(shù)記錄、護(hù)理記錄單、病程記錄等）

②SD核查：核對入排，主要與次要療效指標(biāo)，化驗(yàn)單判定；

③一致性核對：核對SD/EDC/CRF的一致性，如：原始資料之間的一致性核對，SD與EDC錄入的一致性核對，病歷和受試者日記卡的記錄是否一致；

④時(shí)間邏輯核對：核對受試者接受治療的整個(gè)過程（時(shí)間/地點(diǎn)/操作）是否符合邏輯。

（3）訪視情況

通過核查病歷和HIS系統(tǒng)溯源，確認(rèn)已入組的受試者完成訪視情況，并確認(rèn)數(shù)據(jù)已完整、正確地記錄在CRF和EDC中。

（4）AE與合并用藥

①AE的來源：

通過受試者記錄（受試者主訴，受試者日記卡）；

通過合并用藥追溯（HIS/LIS系統(tǒng)，病歷，長短期醫(yī)囑單，護(hù)理單，手術(shù)記錄）；

通過研究者提問與查體數(shù)據(jù)記錄；

通過實(shí)驗(yàn)室檢查異常值（需研究者判斷）

②AE的處理：AE/SAE的處置是否使用禁用藥（涉及潛在PD）；AE/SAE是否符合停藥/退出標(biāo)準(zhǔn)，是否停藥/退出?已發(fā)生的AE是否在后續(xù)訪視中持續(xù)跟進(jìn)?是否完整記錄?

3.藥物/器械管理

①設(shè)備管理：試驗(yàn)相關(guān)設(shè)備（身高體重秤、血壓計(jì)、體溫計(jì)、心電圖機(jī)、離心機(jī)等）是否符合試驗(yàn)要求? 設(shè)備的校準(zhǔn)報(bào)告是否過期? 試驗(yàn)物資是否充足?

②藥物/器械管理：

首先確認(rèn)涉及藥品管理的人員已完成培訓(xùn)和授權(quán)，中心最好配備一名back up人員，保證在藥品管理員不在場時(shí)仍可獲得藥品；

確認(rèn)藥品存放地點(diǎn)符合存放條件，設(shè)備符合要求并校準(zhǔn)及時(shí)，藥品和其他研究藥品分開存放；確認(rèn)冰箱和溫度計(jì)正常運(yùn)行，并具備校準(zhǔn)證書；

核對藥品的數(shù)量、批號和有效期，確保藥物數(shù)量足夠并在有效期內(nèi)；

查看藥品相關(guān)接收、發(fā)放、儲存和轉(zhuǎn)運(yùn)文件，確保記錄完整準(zhǔn)確。

*涉及到的相關(guān)文件：藥品/器械申請單、出入庫單、快遞底單、發(fā)放單、回收單、銷毀單、溫度記錄、超溫上報(bào)記錄、隨機(jī)記錄、受試者日記卡等，同樣的信息在不同的文件中需要保持一致。

4.研究人員

①職責(zé)確認(rèn)：核對授權(quán)人員資質(zhì)、授權(quán)記錄和培訓(xùn)記錄，核對授權(quán)人員與簽字人員是否一致，是否有超越授權(quán)的情況發(fā)生。

②拜訪研究者：與研究者討論招募計(jì)劃及入組目標(biāo)；監(jiān)查發(fā)現(xiàn)問題可以在監(jiān)查結(jié)束時(shí)一起討論，討論包括并不局限于Source問題/流程問題/操作問題/SAE記錄問題/方案違背等

STEP 3 訪視后跟進(jìn)

1.完成報(bào)告

完成監(jiān)查報(bào)告，并發(fā)送項(xiàng)目組審核；完成跟進(jìn)信書寫及發(fā)送

2.問題跟進(jìn)

對監(jiān)查中發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行跟進(jìn)與整改

3.掃描上傳

整理掃描存檔的文件，及時(shí)上傳eTMF

以上是在一次常規(guī)監(jiān)查訪視中，作為CRA需要關(guān)注到的事項(xiàng)。

請務(wù)必牢記：監(jiān)查的目的是為了確認(rèn)受試者的權(quán)利和健康受到保護(hù)，報(bào)告的試驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整并能從原始文件證實(shí)，以及試驗(yàn)的實(shí)施符合批準(zhǔn)的方案，符合相關(guān)法規(guī)和GCP。

常規(guī)監(jiān)查是CRA工作中占比最大，也是最為繁瑣的部分；而從無數(shù)繁雜的信息中敏銳地找到異同，發(fā)現(xiàn)問題，則正是CRA這個(gè)職業(yè)的樂趣所在。

最后祝大家都能輕松carry你的SMV之旅，日日是好日，年年無PD。
　　作者/瑞秋