附件：體外除顫產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年第6號）.doc

體外除顫產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對體外除顫產(chǎn)品（簡稱“產(chǎn)品”）注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對產(chǎn)品的一般性要求，注冊申請人應(yīng)依據(jù)其具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)其具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、范圍

本指導(dǎo)原則適用于體外除顫產(chǎn)品，可進(jìn)行體外除顫治療（簡稱“除顫”）。

按照《醫(yī)療器械分類目錄》，體外除顫產(chǎn)品的管理類別為Ⅲ類，分類編碼為6821，是用于心臟的治療、急救裝置。

本指導(dǎo)原則所述的產(chǎn)品包含進(jìn)行除顫的各種設(shè)備或系統(tǒng)。產(chǎn)品既可以是獨(dú)立設(shè)備，也可集成在多參數(shù)模塊的設(shè)備或系統(tǒng)中，也可以是穿戴式的；產(chǎn)品可以全部由執(zhí)業(yè)醫(yī)生控制和操作來進(jìn)行手動除顫，或者只需急救者按確認(rèn)除顫鍵來進(jìn)行半自動除顫，或者無須任何人為干預(yù)來進(jìn)行自動除顫。

本指導(dǎo)原則對于產(chǎn)品的預(yù)期使用環(huán)境不做限制，例如，手動體外除顫器和頻繁使用的半自動體外除顫器可在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中和院前的急救環(huán)境中使用；非頻繁使用的半自動體外除顫器和自動體外除顫器可在機(jī)場、生活社區(qū)、學(xué)校、辦公場所等公共區(qū)域使用；穿戴式的自動體外除顫器在患者的日常生活中使用。

本指導(dǎo)原則不適用于植入式除顫產(chǎn)品。

二、醫(yī)療器械安全有效基本要求清單

依據(jù)《醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第43號公告）附件8，注冊申請人應(yīng)提供《醫(yī)療器械安全有效基本要求清單》，著重明確下述項(xiàng)目的適用性，說明產(chǎn)品符合適用要求所采用的方法，提供證明其符合性的文件：

1.B5項(xiàng)環(huán)境特征；

2.B6項(xiàng)有診斷或測量功能的醫(yī)療器械產(chǎn)品；

3.B8項(xiàng)含軟件的醫(yī)療器械和獨(dú)立醫(yī)療器械軟件；

4.B9項(xiàng)有源醫(yī)療器械和與其連接的器械；

5.B11項(xiàng)提供患者能量或物質(zhì)而產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的防護(hù)；

6.B12項(xiàng)對非專業(yè)用戶使用風(fēng)險(xiǎn)的防護(hù)。

對于包含在產(chǎn)品注冊申報(bào)資料中的文件，應(yīng)當(dāng)說明其在申報(bào)資料中的具體位置；對于未包含在產(chǎn)品注冊申報(bào)資料中的文件，應(yīng)當(dāng)注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號備查。

三、綜述資料

（一）概述

按照功能和預(yù)期用途，體外除顫分為手動體外除顫、半自動體外除顫、自動體外除顫。手動體外除顫分為胸外除顫和胸內(nèi)除顫。

產(chǎn)品通用名稱由核心詞和特征詞組成。注冊申請人應(yīng)按照產(chǎn)品的預(yù)期用途來確定產(chǎn)品名稱的核心詞，按照產(chǎn)品的使用部位和技術(shù)特點(diǎn)來確定產(chǎn)品名稱的特征詞，例如，手動體外除顫器、半自動體外除顫器、自動體外除顫器、體外除顫監(jiān)護(hù)儀、體外除顫監(jiān)護(hù)系統(tǒng)等。

（二）產(chǎn)品描述

注冊申請人應(yīng)提供體外除顫產(chǎn)品的下述描述信息：

1.除顫的臨床機(jī)理和需求、工作原理

注冊申請人應(yīng)描述人體在發(fā)生心律失常時的臨床表現(xiàn)，應(yīng)明確手動體外除顫、半自動體外除顫、自動體外除顫的分析和治療機(jī)理、臨床需求以及體外除顫產(chǎn)品的工作原理。

2.結(jié)構(gòu)組成

注冊申請人應(yīng)明確產(chǎn)品組成的信息，包含但不限于：主機(jī)、部件和附件的名稱、型號和法定制造商名稱。這些信息同時應(yīng)以注冊申請表附頁形式提供，例如，表1。

基于上述產(chǎn)品組成信息，制造商應(yīng)提供各部分的示意圖或者彩色圖片，描述與產(chǎn)品配合使用的附件、主要功能及其組成部件（關(guān)鍵組件和軟件）的功能，以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。

（三）型號規(guī)格

對于存在多種型號的體外除顫產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號的區(qū)別。應(yīng)當(dāng)采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對于各種型號的結(jié)構(gòu)、組成、配置和除顫治療模式加以描述。

注冊申請人應(yīng)明確主機(jī)、部件和附件的規(guī)格，如物理規(guī)格、顯示規(guī)格、有線/無線通信協(xié)議、電源/電池規(guī)格、打印規(guī)格等。

1.物理規(guī)格：物理尺寸、重量，等等。

2.顯示規(guī)格：顯示屏類型、尺寸。

3.有線/無線通信協(xié)議

a)硬件接口：接口的名稱、機(jī)械和電氣協(xié)議，例如，RS-232或RS-485串口，并口，USB 1.0、USB 2.0、USB 3.0，IEEE802.3協(xié)議的標(biāo)準(zhǔn)以太網(wǎng)口、快速以太網(wǎng)口和10G以太網(wǎng)口，SD/CF卡插口，等等。

b)無線接口：接口的名稱及協(xié)議，例如，紅外接口，802.11a/b/g/n協(xié)議的WIFI網(wǎng)絡(luò)，IEEE 802.15.1協(xié)議的藍(lán)牙（版本1.0—4.2），等等。

c)打印規(guī)格：打印機(jī)類型，例如，熱敏型等；打印分辨率：垂直分辨率、水平分辨率等；紙張寬度、打印寬度；打印波形數(shù)量等；打印速度，例如，12.5、25mm/s。

4.附件的規(guī)格

a)附件的結(jié)構(gòu)示意圖/彩色圖片、附件的各部分原材料。

b)附件的物理尺寸和面積、導(dǎo)線的物理尺寸等。

c)對于滅菌包裝附件，應(yīng)明確滅菌方式和滅菌有效期。

（四）包裝說明

注冊申請人應(yīng)提供體外除顫產(chǎn)品包裝的信息及彩色圖片，以及與該產(chǎn)品一起銷售的配件包裝情況及彩色圖片。

（五）適用范圍和禁忌癥

體外除顫產(chǎn)品是生命支持設(shè)備或系統(tǒng)，預(yù)期用于患者急救，例如：

1.手動體外除顫可終止心室顫動或室性心動過速癥狀，預(yù)期治療新生兒、小兒和成人患者，應(yīng)由經(jīng)急救培訓(xùn)且接受設(shè)備操作培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)人員使用，可用于醫(yī)院、臨床機(jī)構(gòu)、救護(hù)車、急救現(xiàn)場或者患者轉(zhuǎn)運(yùn)過程中。

2.半自動體外除顫可用于疑似心臟驟停患者，預(yù)期治療新生兒、小兒和成人患者，應(yīng)由經(jīng)急救培訓(xùn)的人員或在急救中心調(diào)度人員指導(dǎo)下使用。

3.自動體外除顫可持續(xù)測量和分析患者的心電，如果患者出現(xiàn)危及生命的心室顫動或室性心動過速癥狀，該產(chǎn)品可自動進(jìn)行體外除顫治療。

某些自動體外除顫器可由經(jīng)急救培訓(xùn)的人員使用。某些自動體外除顫器預(yù)期用于有心臟驟停風(fēng)險(xiǎn)、不適宜植入或拒絕使用植入式除顫器的成人患者。

注冊申請人應(yīng)當(dāng)明確說明產(chǎn)品不適宜應(yīng)用的某些疾病、癥狀、情況或特定的人群（如新生兒、小兒、老年人、孕婦及哺乳期婦女、肝腎功能不全者），例如：

1.半自動體外除顫器禁用于有脈搏、有呼吸、有意識的患者。

2.某些半自動體外除顫器禁用于年齡小于8歲或體重低于25千克的患者，某些半自動體外除顫器禁用于新生兒患者，等等。

（六）同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息

參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。同時列表比較說明申請注冊產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）的異同，例如，表2。

（七）其他需說明的內(nèi)容

對于已獲得批準(zhǔn)的部件或配合使用的附件，應(yīng)當(dāng)提供批準(zhǔn)文號和批準(zhǔn)文件復(fù)印件；預(yù)期與其他醫(yī)療器械或通用產(chǎn)品組合使用的應(yīng)當(dāng)提供說明；應(yīng)當(dāng)說明系統(tǒng)各組合醫(yī)療器械間存在的物理、電氣等連接方式。

四、研究資料

（一）產(chǎn)品性能研究

注冊申請人應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明。體外除顫產(chǎn)品的現(xiàn)行有效標(biāo)準(zhǔn)如下：

GB 9706.1-2007 醫(yī)用電氣設(shè)備第1部分：安全通用要求；

GB 9706.8-2009 醫(yī)用電氣設(shè)備第2-4部分：心臟除顫器安全專用要求；

GB 9706.15-2008 醫(yī)用電氣設(shè)備第1-1部分：通用安全要求并列標(biāo)準(zhǔn)：醫(yī)用電氣系統(tǒng)安全要求（如適用）；

YY 0505-2012醫(yī)用電氣設(shè)備第1-2部分：安全通用要求并列標(biāo)準(zhǔn)：電磁兼容要求和試驗(yàn)；

YY 0709-2009 醫(yī)用電氣設(shè)備第1-8部分：安全通用要求并列標(biāo)準(zhǔn)：通用要求，醫(yī)用電氣設(shè)備和醫(yī)用電氣系統(tǒng)中報(bào)警系統(tǒng)的測試和指南（如適用）；

YY/T 0196-2005 一次性使用心電電極（如適用）。

注冊申請人應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料，包括性能指標(biāo)、質(zhì)量控制相關(guān)指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。

1.關(guān)鍵技術(shù)特點(diǎn)及其性能指標(biāo)

注冊申請人應(yīng)明確產(chǎn)品的治療模式，例如，手動模式、半自動模式、自動模式等。

注冊申請人應(yīng)明確各治療模式下的功能和性能指標(biāo)，例如，除顫波形、能量級別和精度、病人阻抗測量、心電波形和節(jié)律識別、充電/放電、電源等方面的功能和性能指標(biāo)。

a)在所有的治療模式下，注冊申請人應(yīng)明確除顫波形及其詳細(xì)參數(shù)，例如，雙相波（例如，雙相方波RLB、雙相截?cái)嘀笖?shù)波BTE，等等）、單相波（例如，單相正弦衰減波MDS、單相截?cái)嘀笖?shù)波MTE，等等）或其他波形，并且至少明確下述性能指標(biāo)：

雙相除顫波形的詳細(xì)參數(shù)，例如：所有能量級別和各級別的輸出能量精度、放電時間常數(shù)、第一相時間、第一相峰值電流、第一相平均電流、第一相電流平均斜率、兩相間隔時間、第二相時間、第二相峰值電流、第二相平均電流、第二相電流平均斜率，等等。

單相除顫波形的詳細(xì)參數(shù)，例如，所有能量級別和各級別的輸出能量精度、放電時間常數(shù)、治療時間、峰值電流、平均電流、波形斜率，等等。

按照電壓或者電流—時間關(guān)系，注冊申請人應(yīng)繪制除顫波形釋放的脈沖圖，并針對波形特點(diǎn)提供波形詳細(xì)參數(shù)，例如，圖1和圖2。

b)在所有的治療模式下，注冊申請人應(yīng)提供阻抗測量的方法，應(yīng)明確除顫波形對應(yīng)的病人阻抗測量范圍和精確度。

c)對于半自動和自動模式，注冊申請人應(yīng)描述心臟節(jié)律識別技術(shù)，陳述算法名稱、算法原理和實(shí)現(xiàn)方式，明確心臟節(jié)律識別的性能指標(biāo)，例如，分析時間、敏感度、特異性、真實(shí)預(yù)報(bào)價值和假陽性率等。

d)在所有的治療模式下，注冊申請人應(yīng)提供阻抗測量的方法，應(yīng)明確除顫波形對應(yīng)的病人阻抗測量范圍和精確度。

e)對于半自動和自動模式，注冊申請人應(yīng)描述心臟節(jié)律識別技術(shù)，陳述算法名稱、算法原理和實(shí)現(xiàn)方式，明確心臟節(jié)律識別的性能指標(biāo)，例如，分析時間、敏感度、特異性、真實(shí)預(yù)報(bào)價值和假陽性率等。

2.關(guān)鍵元器件及其質(zhì)量控制要求

注冊申請人應(yīng)提供產(chǎn)品的工作原理圖、產(chǎn)品總體設(shè)計(jì)方案和總體設(shè)計(jì)框圖，應(yīng)簡述各單元模塊的功能及相互關(guān)系，應(yīng)明確手動體外除顫、半自動體外除顫、自動體外除顫相關(guān)的單元模塊及其設(shè)計(jì)要求。

基于風(fēng)險(xiǎn)分析和管理、驗(yàn)證和確認(rèn)等的工作，注冊申請人應(yīng)確定下述模塊（包括但不限于）相關(guān)器件是否為關(guān)鍵元器件，并明確關(guān)鍵元器件的名稱、型號、規(guī)格、制造商以及需要控制的規(guī)格參數(shù)和性能指標(biāo)：

a)電源模塊，例如，電源適配器、電池、電源模塊等。

b)充電模塊，例如，充電電容、充電高壓管、充電變壓器等。

c)放電模塊，例如，放電橋中電子開關(guān)等。

d)控制模塊，例如，硬件電路的MCU、擴(kuò)展資源、通信電路等。

e)測量模塊,例如，病人阻抗傳感器，信號采集和轉(zhuǎn)化電路等。

f)治療附件，例如，除顫手柄、一次性使用除顫電極片等。

（二）生物相容性評價研究

注冊申請人應(yīng)對預(yù)期與人體接觸附件進(jìn)行生物相容性評價，例如，除顫手柄、可重復(fù)使用除顫電極、一次性使用除顫電極片、胸內(nèi)勺形電極以及其他配合使用的附件，應(yīng)提供細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)項(xiàng)目的生物相容性評價資料，對于滅菌包裝附件，還應(yīng)提供熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素項(xiàng)目的評價資料。

宜參考的現(xiàn)行有效標(biāo)準(zhǔn)有：

GB/T 16886.1-2011 醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價與試驗(yàn)；

GB/T 16886.5-2003 醫(yī)療器械生物學(xué)評價第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)；

GB/T 16886.10-2005 醫(yī)療器械生物學(xué)評價第10部分：刺激與遲發(fā)型超敏反應(yīng)試驗(yàn)；

GB/T 16886.12-2005 醫(yī)療器械生物學(xué)評價第12部分：樣品制備與參照樣品；

GB/T 16886.18-2011 醫(yī)療器械生物學(xué)評價第18部分：材料化學(xué)表征；

GB/T 14233.2-2005 醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法第2部分：生物學(xué)試驗(yàn)方法。

注冊申請人宜參考GB/T 16886.1-2011評定程序的框架并且在風(fēng)險(xiǎn)分析和管理的基礎(chǔ)上，根據(jù)產(chǎn)品與人體接觸性質(zhì)、接觸時間和接觸周期，考慮生物學(xué)評價項(xiàng)目，并按照圖3進(jìn)行生物學(xué)評價。

生物相容性評價研究資料應(yīng)當(dāng)包括：

1.生物相容性評價的依據(jù)和方法；

2.產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)；

3.實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證；

4.對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評價。

對于已獲得注冊批準(zhǔn)上市的附件，在GB/T16886.1-2011的4.7項(xiàng)中任一情況下，應(yīng)重新評價材料或最終產(chǎn)品的生物相容性。

如果已獲得注冊批準(zhǔn)上市的附件未發(fā)生GB/T16886.1-2011中4.7項(xiàng)的情況，注冊申請人應(yīng)提供其法定制造商做出的未發(fā)生GB/T16886.1-2011的4.7項(xiàng)所規(guī)定的重新評價情況的聲明，并且注冊申請人應(yīng)提供該附件的醫(yī)療器械注冊證復(fù)印件及其原生物學(xué)評價資料的復(fù)印件。

（三）產(chǎn)品有效期和包裝研究

1.應(yīng)明確電池和除顫電極片的有效期，并提供有效期的驗(yàn)證報(bào)告。

2.應(yīng)明確申報(bào)產(chǎn)品的預(yù)期使用壽命，提供預(yù)期使用壽命的分析驗(yàn)證報(bào)告。

3.應(yīng)提供可重復(fù)使用附件的使用次數(shù)驗(yàn)證資料，例如，可充電電池、除顫手柄、可重復(fù)使用除顫電極板、可重復(fù)使用除顫電極片等。

4.應(yīng)提供在宣稱的有效期內(nèi)以及運(yùn)輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。

5.如產(chǎn)品為滅菌包裝，應(yīng)明確包裝材料、滅菌工藝（方法和參數(shù)）、無菌保證水平和滅菌有效期，提供包裝工藝確認(rèn)報(bào)告、滅菌確認(rèn)報(bào)告、滅菌效果驗(yàn)證報(bào)告和貨架壽命驗(yàn)證報(bào)告。

（四）臨床前動物實(shí)驗(yàn)

如必要，應(yīng)提供體外除顫產(chǎn)品的動物實(shí)驗(yàn)研究資料，見本指導(dǎo)原則附錄3。

（五）軟件研究

體外除顫產(chǎn)品的軟件一般屬于軟件組件，一般不宜單獨(dú)注冊。參考《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求，應(yīng)按照C級安全性級別來提供軟件描述文檔，應(yīng)關(guān)注：

1.核心算法：

注冊申請人應(yīng)提供阻抗測量及補(bǔ)償技術(shù)的算法名稱、類型、用途和臨床功能，如為全新算法，還應(yīng)提供安全性和有效性的驗(yàn)證資料。

對于半自動和自動模式，注冊申請人應(yīng)提供心臟節(jié)律識別技術(shù)的算法名稱、類型、用途和臨床功能，如為全新算法，還應(yīng)提供安全性和有效性的驗(yàn)證資料。

2.心臟節(jié)律識別功能的驗(yàn)證：

應(yīng)按照GB 9706.8-2009的6.8.3條款3）項(xiàng)，提供心律識別檢測器的性能驗(yàn)證資料，包括心電數(shù)據(jù)庫報(bào)告和性能驗(yàn)證報(bào)告。

a)心電數(shù)據(jù)庫報(bào)告：

注冊申請人應(yīng)報(bào)告用于心律識別檢測器性能驗(yàn)證的心電數(shù)據(jù)庫，應(yīng)描述記錄方法、心律來源、心律選擇基準(zhǔn)，并且應(yīng)提供評注方法和基準(zhǔn)，例如，由具有多年心電圖臨床經(jīng)驗(yàn)的專家組標(biāo)注心電圖數(shù)據(jù)。該數(shù)據(jù)庫至少應(yīng)滿足表3的要求。

用于驗(yàn)證心臟節(jié)律識別的心電數(shù)據(jù)庫應(yīng)包括可除顫心律和非可除顫心律：

可除顫心律應(yīng)包括不同幅度的粗室顫心律、不同頻率和QRS波寬度的室性心動過速心律。

非可除顫心律應(yīng)包括不同形態(tài)的QRS波數(shù)據(jù)（含干擾信號），并包括正常竇性心律、具有心室期外收縮（PVC）特征的竇性心律、室上性心動過速、竇性心動過緩、房顫、房撲、心臟傳導(dǎo)阻滯、室性自主心律、起搏器心律、停搏。

b)性能驗(yàn)證報(bào)告：

注冊申請人應(yīng)利用上述心電數(shù)據(jù)庫驗(yàn)證心律識別檢測器的性能并提供性能驗(yàn)證報(bào)告，驗(yàn)證結(jié)果應(yīng)包括敏感性、特異性、真實(shí)預(yù)報(bào)價值和假陽性率，并且應(yīng)滿足表4要求。

五、臨床評價資料

注冊申請人應(yīng)提供臨床評價資料，可按照下述任一情形：

（一）通過同品種體外除顫產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析評價報(bào)告

按照本指導(dǎo)原則附錄4和附錄5，應(yīng)通過分析評價同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)來確認(rèn)產(chǎn)品的安全性和有效性。

（二）臨床試驗(yàn)資料

對于手動除顫、半自動或自動體外除顫產(chǎn)品，應(yīng)按照本指導(dǎo)原則附錄6來確認(rèn)體外除顫治療的安全性和有效性。

對于半自動或自動體外除顫產(chǎn)品，應(yīng)按照本指導(dǎo)原則附錄7來確認(rèn)心臟節(jié)律識別器的安全性和有效性。

六、產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

注冊申請人應(yīng)提供體外除顫器的風(fēng)險(xiǎn)管理資料，見本指導(dǎo)原則附錄1。

考慮到產(chǎn)品的臨床使用場所（包括但不限于臨床機(jī)構(gòu)、戶外/戶內(nèi)公共場所、交通工具中、患者家中等）和各種環(huán)境因素的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)[包括但不限于海拔、絕對濕度和相對濕度、熱能（溫度）、電磁環(huán)境、輻射環(huán)境、機(jī)械能（重力墜落和懸掛、碰撞、振動、運(yùn)輸）等]，應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)分析和管理過程中估計(jì)、評價并控制環(huán)境因素可能引起的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，同時應(yīng)說明提出風(fēng)險(xiǎn)控制措施的客觀證據(jù)及驗(yàn)證確認(rèn)資料，確認(rèn)該產(chǎn)品在不同環(huán)境條件下的安全性、臨床功能和性能。

七、產(chǎn)品技術(shù)要求

注冊申請人應(yīng)按照本指導(dǎo)原則附錄2提供產(chǎn)品技術(shù)要求。

八、產(chǎn)品使用說明書

應(yīng)明確產(chǎn)品的預(yù)期使用壽命，并明確預(yù)期使用壽命內(nèi)產(chǎn)品的自檢頻率和要求、維護(hù)方法和維護(hù)頻率。

九、注冊單元的劃分

1.技術(shù)原理相同但產(chǎn)品設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)不同的產(chǎn)品原則上應(yīng)劃分為不同的注冊單元。

2.治療模式不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元。例如，手動體外除顫器、半自動體外除顫器、自動體外除顫器、體外同步復(fù)律儀、體外除顫監(jiān)護(hù)儀/系統(tǒng)應(yīng)劃分為不同的注冊單元。

3.治療波形不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊單元，例如，雙相波、單相波或其他波形等。

十、名詞解釋

體外電復(fù)律：在嚴(yán)重快速型心律失常時，利用外加的高能量脈沖電流通過心臟，使全部或大部分心肌細(xì)胞在瞬間同時除極，造成心臟短暫的電活動停止，然后由最高自律性的起搏點(diǎn)（通常為竇房結(jié)）重新主導(dǎo)心臟節(jié)律的治療過程。

體外非同步電復(fù)律：在患者的QRS波和T波分辨不清或不存在時，不啟用同步觸發(fā)裝置所進(jìn)行的體外電復(fù)律。

體外除顫：在患者發(fā)生室顫（室撲或無脈室速）時進(jìn)行的體外非同步電復(fù)律。

體外除顫器：通過電極將電脈沖施加在患者的皮膚或暴露的心臟，用來對心臟進(jìn)行體外除顫的醫(yī)用電氣設(shè)備。

前—側(cè)位：也叫前尖位或標(biāo)準(zhǔn)位，一個電極板放在右前壁鎖骨下，靠近但不與胸骨重疊（注意，無論如何也不要將電極放在胸骨上，以免明顯減弱除顫時放電時的能量；另一個電極板放在心尖（左乳頭左側(cè)，其中心位于腋中線上）。兩塊電極板之間的距離不應(yīng)＜10cm）。

前—后位：一個電極板放在左肩胛下區(qū)，另一個電極板放在胸骨左緣第四肋間水平。

前—左肩胛位：一個電極板放在右前壁鎖骨下，另一個電極板放在背部左肩胛下。

前—右肩胛位：也叫尖后位，一個電極板放在心尖部，另一個電極板放在病人背后右肩胛角（注意，應(yīng)避開脊柱）。

隨機(jī)文件：隨設(shè)備或附件所附帶的文件，其內(nèi)容包括對設(shè)備的使用者、操作者、安裝者或裝配者來說是全部重要的資料，特別是有關(guān)安全的資料。

生命支持設(shè)備或系統(tǒng)：至少包括一種預(yù)期有效地保持患者生命或復(fù)蘇功能的設(shè)備或系統(tǒng)，且一旦該功能無法滿足要求就很可能導(dǎo)致患者嚴(yán)重的傷害或死亡。

預(yù)期使用壽命：由制造商規(guī)定的電氣設(shè)備或電氣系統(tǒng)期望保持安全使用的時間（即保證基本安全和基本性能）。

注：參見IEC 60601-1: 2012的3.28項(xiàng)。

心律識別檢測器：分析心電圖并識別一個心臟節(jié)律是否為可電擊的儀器。在半自動體外除顫器、自動體外除顫器中，其算法設(shè)計(jì)為保證心律失常檢測的敏感性和特異性，以便在臨床中對其進(jìn)行除顫。

可除顫心律：若不及時地除顫，可能造成患者死亡的致死性心律。

非可除顫心律：不可電擊的良性心律（甚至正常心律），特別是尚有脈搏的病人，因?yàn)槌澆荒芙o這些病人帶來任何益處，反而可能造成病情惡化。

除顫成功：終止心室顫動，除顫后5秒鐘心電圖顯示心搏停止或非室顫無電活動。

十一、參考文獻(xiàn)

（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國務(wù)院令第650號）

（二）《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

（三）《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會令第25號）

（四）《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）

（五）GB 9706.1-2007 醫(yī)用電氣設(shè)備第1部分：安全通用要求

（六）GB 9706.8-2009 醫(yī)用電氣設(shè)備第2-4部分：心臟除顫器安全專用要求

（七）GB 18279-2000 醫(yī)療器械環(huán)氧乙烷滅菌確認(rèn)和常規(guī)控制

（八）GB 18280-2000 醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌確認(rèn)和常規(guī)控制要求輻照滅菌

（九）GB/T 14710-2009 醫(yī)用電器環(huán)境要求及試驗(yàn)方法

（十）YY 0505-2012 醫(yī)用電氣設(shè)備第1-2部分：安全通用要求并列標(biāo)準(zhǔn)：電磁兼容要求和試驗(yàn)

（十一）YY 0670-2008 無創(chuàng)自動測量血壓計(jì)

（十二）YY/T 0287-2003 醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求

（十三）YY/T 0316-2008 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用

（十四）《醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）

（十五）《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于執(zhí)行醫(yī)療器械和體外診斷試劑注冊管理辦法有關(guān)問題的通知》（食藥監(jiān)械管〔2015〕247號）

（十六）《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

（十七）《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第93號）

（十八）《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）

（十九）《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第50號）

（二十）《醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南》（國食藥監(jiān)械〔2007〕345號）

（二十一）IEC 60601-1:2012Medical electrical equipment - Part 1:General requirements for basic safetyand essential performance

（二十二）EN 1789:2007+A1: 2010Medical vehicles and their equipment - Road ambulances

（二十三）EN 13718-1: 2008 Medical vehicles and their equipment - Air ambulances - Part 1:Requirements for medical devices used in air ambulances

（二十四）RichardE. Kerber, MD, Chair; LanceB. Becker.MD; JosephD. BourlandEE, PhD; Richard O. Cummins, MD. MPH; Alfred P. Hal lstrom,PhD; Mary B. Michos, RN;Graham Nichol, MD; Joseph P. Ornato, MD; William H. Thies, PhD; RogerD. White, M D; Bram D. Zuckerman, MD.Automatic External Defibrillators for PublicAccess Defibrillation: RecommendationsforSpecifying and Reporting Arrhythmia AnalysisAlgorithm Performance, Incorporating NewWaveforms, and Enhancing Safety.AHA ScientificStatement

（二十五）CCTS工作組，賀佳（執(zhí)筆）。臨床試驗(yàn)中樣本量確定的統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮，中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，2015年8月第32卷第4期

（二十六）CCTS工作組，賀佳（執(zhí)筆）。臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃及統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告的考慮。中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，2015年6月第32卷第3期

（二十七）楊興華，詹思延。臨床研究證據(jù)分級及評價。中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2009年9月第1卷第4期

（二十八）楊學(xué)寧，吳一龍。臨床證據(jù)水平分級和推薦級別。循證醫(yī)學(xué)，2003年3（2）：111-113

（二十九）黃惠芳，朱瑩，顧國浩。體外電除顫對心肌損傷標(biāo)志物影響的實(shí)驗(yàn)研究。蘇州大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）2009；29（5）

（三十）張曉東，何慶。雙/單相波電擊除顫治療院前室顫的系統(tǒng)評價。西南軍醫(yī)2009年7月第11卷第4期

附錄1

風(fēng)險(xiǎn)管理資料

一、總體要求

風(fēng)險(xiǎn)管理資料是對風(fēng)險(xiǎn)管理過程及其評審的結(jié)果予以記錄所形成的資料。風(fēng)險(xiǎn)管理資料主要包含風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃和風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，還包含風(fēng)險(xiǎn)管理活動相關(guān)的其他文檔資料及評審記錄。

二、風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的內(nèi)容

（一）風(fēng)險(xiǎn)管理活動范圍

制造商應(yīng)策劃風(fēng)險(xiǎn)管理活動的范圍，通過照片、示意圖和文字等形式清晰地說明體外除顫產(chǎn)品（簡稱“產(chǎn)品”）的結(jié)構(gòu)及組成，描述產(chǎn)品功能。

風(fēng)險(xiǎn)管理過程的所有要素應(yīng)規(guī)劃在產(chǎn)品生命周期之中。制造商應(yīng)辨識產(chǎn)品的生命周期階段，以及每個階段要開展的風(fēng)險(xiǎn)管理活動。

（二）職責(zé)和權(quán)限

制造商應(yīng)明確參與風(fēng)險(xiǎn)管理活動的成員，其成員應(yīng)具有與風(fēng)險(xiǎn)管理任務(wù)相適應(yīng)的知識和經(jīng)驗(yàn)，包括風(fēng)險(xiǎn)分析人員、風(fēng)險(xiǎn)評價人員（應(yīng)包含有臨床背景的人員）、風(fēng)險(xiǎn)控制措施制定人員及驗(yàn)證人員、風(fēng)險(xiǎn)管理過程評審人員（不直接負(fù)責(zé)所評審的設(shè)計(jì)和開發(fā)階段的人員和所需的專家）以及風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告的編制及審批人員，應(yīng)列出其姓名、職務(wù)及責(zé)任范圍。

（三）風(fēng)險(xiǎn)管理活動評審的要求

制造商應(yīng)詳細(xì)規(guī)定何時和如何進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理評審，風(fēng)險(xiǎn)管理活動評審的要求可能是質(zhì)量管理體系的一部分。

（四）風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則

制造商應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)可接受方針，制定產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則。風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則對于風(fēng)險(xiǎn)管理過程的最終有效性是至關(guān)重要的，制造商應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途、特征制定適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則。

風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則可以是制造商建立的質(zhì)量管理體系的一部分，在風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中可以采用引用的方式體現(xiàn)。

（五）驗(yàn)證活動

風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃應(yīng)規(guī)定如何進(jìn)行下述驗(yàn)證工作：確保風(fēng)險(xiǎn)控制已在最終設(shè)計(jì)中實(shí)施；確保實(shí)施的措施確實(shí)降低了風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃應(yīng)詳述風(fēng)險(xiǎn)控制措施相關(guān)的驗(yàn)證活動的計(jì)劃。

（六）生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息的收集和評審活動

制造商應(yīng)當(dāng)建立通用的程序，以便從不同的來源收集信息，如使用者、服務(wù)人員、培訓(xùn)人員、事故報(bào)告和顧客反饋。盡管獲得生產(chǎn)后信息的一個或多個方法可以是已建立的質(zhì)量管理體系中的一部分，但產(chǎn)品的生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息的收集和評審活動相關(guān)的計(jì)劃和要求應(yīng)直接加入到風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中。

三、風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告的內(nèi)容

（一）預(yù)期用途和與安全性有關(guān)特征的判定

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)包含產(chǎn)品的預(yù)期用途以及合理可預(yù)見的誤用。

制造商應(yīng)按照YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》附錄C提示的問題，對照產(chǎn)品的實(shí)際情況作針對性的簡明描述。產(chǎn)品如存在附錄C提示以外的可能影響安全性的特征的情況，也應(yīng)做出說明。可能影響安全性的特征應(yīng)形成文檔，在風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告中包含。

（二）危害的判定

制造商應(yīng)在已識別的影響安全性的特征的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)地判定產(chǎn)品在正常和故障兩種條件下的可預(yù)見的危害，并對危害的成因及后果進(jìn)行分析，即說明危害、可預(yù)見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系，形成一份產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單。

危害的判定至少應(yīng)包含能量危害、生物和化學(xué)危害、操作危害、信息危害這四個方面的危害分析，并應(yīng)按照本指導(dǎo)原則附錄1的危害二級分類來展開分析。制造商應(yīng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品具體預(yù)期用途和與安全性有關(guān)特征編寫風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。

（三）風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)

應(yīng)識別可能造成危害處境的合理可預(yù)見的事件序列或組合，并列明造成的危害處境。

對應(yīng)每個判定的危害處境，應(yīng)利用可以得到的資料或數(shù)據(jù)估計(jì)其相關(guān)的一個或多個風(fēng)險(xiǎn)。對危害發(fā)生概率不能加以估計(jì)的危害處境，編寫一個危害的可能后果的清單，以便風(fēng)險(xiǎn)評價和風(fēng)險(xiǎn)控制。

對損害發(fā)生的概率和損害的嚴(yán)重度進(jìn)行定性或定量的估計(jì)。用于風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)的資料或數(shù)據(jù)，可以通過以下途徑獲得：

1.已發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)；

2.科學(xué)技術(shù)資料，例如各種期刊、專著；

3.已在使用中的臨床資料，例如已公布的不良事件報(bào)告、召回信息等，典型的如美國食品藥品管理局官方網(wǎng)站中的MAUDE數(shù)據(jù)庫；

4.臨床數(shù)據(jù)；

5.調(diào)研結(jié)果；

6.專家意見；

7.外部質(zhì)量評定情況。

（四）風(fēng)險(xiǎn)評價

對每個已判定的危害處境，制造商應(yīng)依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃中制定的風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評價，決定是否需要降低風(fēng)險(xiǎn)。

風(fēng)險(xiǎn)評價的結(jié)果記入風(fēng)險(xiǎn)管理文件中。

（五）風(fēng)險(xiǎn)控制

制造商應(yīng)對經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評價后不可接受的、或考慮可進(jìn)一步采取措施降低的風(fēng)險(xiǎn)制定適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)控制措施（一個或多個），把風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的水平。

制造商應(yīng)按照以下順序，依次使用一種或多種方法：

1.用設(shè)計(jì)方法取得固有安全性，例如消除危害、降低損害發(fā)生的概率、降低損害的嚴(yán)重度；

2.在醫(yī)療器械本身或在制造過程中提供防護(hù)措施，例如提供安全閥、提供視覺或聽覺報(bào)警信號；

3.提供安全性信息，例如提供警告標(biāo)識、限制產(chǎn)品使用或限制使用環(huán)境、提供警告信息（告知某些不當(dāng)使用、危害或其他有助于降低風(fēng)險(xiǎn)的信息）、提供防護(hù)設(shè)備（例如細(xì)菌過濾器）、提供操作者培訓(xùn)（以改進(jìn)他們的表現(xiàn)或提高其檢出錯誤的能力）、規(guī)定必需的維護(hù)時間間隔、規(guī)定最大產(chǎn)品服務(wù)壽命等。

在制定降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施方案時，應(yīng)充分考慮產(chǎn)品國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。

應(yīng)確保降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施在研制初期得到有效的輸入，對每項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)控制措施實(shí)施予以驗(yàn)證，并應(yīng)對措施的有效性實(shí)施驗(yàn)證。

制造商應(yīng)對采取降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施后的剩余風(fēng)險(xiǎn)以及是否會引發(fā)新的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評價。

以上降低風(fēng)險(xiǎn)的控制措施、控制措施的驗(yàn)證、剩余風(fēng)險(xiǎn)評價等信息可以記入風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告中。

（六）綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評價

制造商應(yīng)對綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是否可接受給出結(jié)論性意見，并對已有恰當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得與本產(chǎn)品相關(guān)的生產(chǎn)后信息與臨床應(yīng)用的信息進(jìn)行闡述并做出承諾。

風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)由制造商的最高管理者（法人代表）或其授權(quán)的代表簽字批準(zhǔn)。

四、危害示例、危害、可預(yù)見的事件序列、危害處境和損害之間的關(guān)系

附錄2

產(chǎn)品技術(shù)要求模板

醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編號：

產(chǎn)品名稱（見本指導(dǎo)原則正文第三、條第0款）

1.產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

1.1.產(chǎn)品型號

……

1.2.產(chǎn)品規(guī)格

按照隨機(jī)文件和說明書，制造商應(yīng)載明電源/電池規(guī)格。

按照隨機(jī)文件和說明書，制造商應(yīng)載明患者應(yīng)用附件的示意圖/彩色圖片、結(jié)構(gòu)、規(guī)格、原材料、滅菌信息等。

1.2.1.1.電源/電池規(guī)格

交流電源的規(guī)格，例如，額定電壓、額定電流、額定功率等。

內(nèi)部電池的規(guī)格，例如，電池類型（鎳氫電池、鋰離子電池等），額定電流，最長供電時間等。

1.2.1.附件的規(guī)格

1.2.1.1.附件的結(jié)構(gòu)示意圖/彩色圖片

……

1.2.1.2.附件的原材料

按照附件的結(jié)構(gòu)示意圖/彩色圖片，制造商應(yīng)載明各部分的原材料。

1.2.1.3.附件的規(guī)格

附件的物理尺寸和面積、導(dǎo)線的規(guī)格等。

1.2.1.4.滅菌附件

制造商應(yīng)載明滅菌包裝附件的滅菌方法和滅菌有效期。

1.3.產(chǎn)品型號的劃分說明

……

1.4.產(chǎn)品分組/分類信息

制造商應(yīng)按照YY 0505-2012和GB 9706.8-2009載明產(chǎn)品分組/分類信息，為1組B類。

1.5.軟件組件

1.5.1.名稱

制造商應(yīng)按照軟件描述文檔載明軟件組件的名稱。

1.5.2.發(fā)布版本

制造商應(yīng)按照軟件描述文檔載明軟件組件的發(fā)布版本。

1.5.3.版本命名規(guī)則

制造商應(yīng)按照軟件描述文檔載明軟件完整版本的全部字段及字段含義。

2.性能指標(biāo)

2.1.……

2.1.1.……

……

2.2.安全和性能標(biāo)準(zhǔn)

全面執(zhí)行GB 9706.1-2007、GB 9706.8-2009、GB 9706.15-2008（如適用）、YY 0505-2012、YY 0709-2009（如適用）、YY/T 0196-2005標(biāo)準(zhǔn)（如適用），產(chǎn)品主要安全特征見附錄A。

3.檢驗(yàn)方法

3.1.……

3.1.1.……

……

3.2.安全和性能標(biāo)準(zhǔn)

按照2.2項(xiàng)對應(yīng)的方法，進(jìn)行全面檢驗(yàn)，應(yīng)符合2.2的要求。

4.術(shù)語（如適用）

4.1.……

4.1.1.……

……

（分頁）

附錄A產(chǎn)品主要安全特征

1.按防電擊類型分類：

2.按防電擊的程度分類：

3.按對進(jìn)液的防護(hù)程度分類：

4.按在與空氣混合的易燃麻醉氣或與氧或氧化亞氮混合的易燃麻醉氣情況下使用時的安全程度分類：

5.按運(yùn)行模式分類：

6.設(shè)備的額定電壓和頻率：

7.設(shè)備的輸入功率：

8.設(shè)備是否具有對除顫放電效應(yīng)防護(hù)的應(yīng)用部分：

9.設(shè)備是否具有信號輸出或輸入部分：

10.永久性安裝設(shè)備或非永久性安裝設(shè)備：

11.電氣絕緣圖：

制造商應(yīng)在電氣絕緣圖中標(biāo)明各絕緣路徑。

12.電氣絕緣圖表格：

制造商應(yīng)在絕緣圖表格中明確各絕緣路徑的名稱、絕緣類型、基準(zhǔn)電壓、試驗(yàn)電壓、電氣間隙和爬電距離。

附錄3

動物實(shí)驗(yàn)研究

體外除顫產(chǎn)品（簡稱“產(chǎn)品”）的動物實(shí)驗(yàn)方案應(yīng)經(jīng)動物倫理委員會審批并同意。注冊申請人宜在符合GLP要求的動物實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)中進(jìn)行該研究。

一、研究目的

該研究目的是驗(yàn)證體外除顫產(chǎn)品的安全性和有效性。

二、總體設(shè)計(jì)

該研究應(yīng)基于成人模型和小兒模型分別進(jìn)行設(shè)計(jì)。各研究應(yīng)設(shè)計(jì)為隨機(jī)、平行、對照實(shí)驗(yàn)，至少應(yīng)提出非劣效性假設(shè)。

動物實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)保證盡量接近產(chǎn)品作用于人體的預(yù)期用途并驗(yàn)證所有的治療模式：手動模式、半自動模式、自動模式。

三、對照組的選擇

制造商應(yīng)選取已經(jīng)在中國上市的產(chǎn)品作為對照組。在動物實(shí)驗(yàn)方案中，制造商應(yīng)明確對照組產(chǎn)品選擇的科學(xué)合理性。

推薦制造商選取已經(jīng)在中國上市的同品種產(chǎn)品（見附錄4第三、條）作為對照組產(chǎn)品。

四、動物模型的選擇和制備

實(shí)驗(yàn)動物應(yīng)來源于具有國家實(shí)驗(yàn)動物主管部門核發(fā)的《實(shí)驗(yàn)動物生產(chǎn)許可證》單位，并具有相應(yīng)的質(zhì)量合格證。

如果動物模型的選擇和制備對于產(chǎn)品應(yīng)用于人體的安全性分析具有缺陷，注冊申請人應(yīng)詳細(xì)說明并評價其對研究結(jié)果的影響。如無法說明動物模型選擇和制備的合理性或無法評價上述缺陷造成的影響，注冊申請人應(yīng)修改動物實(shí)驗(yàn)方案，并按照修改后的方案進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)研究。

（一）動物模型的選擇

該研究應(yīng)采用實(shí)驗(yàn)用豬作為實(shí)驗(yàn)動物。實(shí)驗(yàn)動物的性別不限，但性別分布要保證基線，或全為雄性或全為雌性，或者性別分布大致均衡。由于體重、皮膚胸壁阻抗等因素的不同造成對應(yīng)的實(shí)驗(yàn)波形或者選擇能量的差異，實(shí)驗(yàn)方案和實(shí)驗(yàn)報(bào)告中應(yīng)說明選擇實(shí)驗(yàn)用豬的品種、體重和胸壁阻抗。

對于體外除顫動物實(shí)驗(yàn)，成人研究用豬的體質(zhì)量應(yīng)在30—80kg之間，小兒研究用豬的體質(zhì)量應(yīng)在4—25kg之間。

（二）動物模型的制備

動物類型選擇是否適當(dāng)、動物實(shí)驗(yàn)前的狀態(tài)等情況直接關(guān)系到動物模型制備能否成功。建議根據(jù)需要選擇科學(xué)合理的致顫方法（包括但不限于：電刺激致顫、藥物致顫，等等）來制備動物模型，獲得室顫模型，以滿足驗(yàn)證受試產(chǎn)品功能的需要。

五、實(shí)驗(yàn)動物管理

研究人員應(yīng)按照動物實(shí)驗(yàn)中心的組織與管理細(xì)則管理實(shí)驗(yàn)動物。

1.實(shí)驗(yàn)前準(zhǔn)備：圈養(yǎng)、注意禁食、禁水，對實(shí)驗(yàn)動物進(jìn)行稱重及編號，并按方案要求準(zhǔn)備適宜的實(shí)驗(yàn)環(huán)境。

2.實(shí)驗(yàn)中安排：麻醉、監(jiān)護(hù)，指標(biāo)正常并穩(wěn)定后開始實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)中全程監(jiān)護(hù)并記錄相關(guān)的數(shù)據(jù)。

3.實(shí)驗(yàn)后動物處理：存活動物進(jìn)行安樂死、作病理檢查等。

六、動物實(shí)驗(yàn)過程

誘發(fā)室顫前動物隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組。誘發(fā)室顫成功后，按照制造商推薦的能量及治療調(diào)整方法進(jìn)行除顫。如果第一次除顫后動物未恢復(fù)自主循環(huán)，則進(jìn)行CPR，再按照制造商推薦的能量及治療調(diào)整方法調(diào)整治療參數(shù)，再進(jìn)行第二次除顫，依次類推進(jìn)行第三次或更多除顫。如果在制造商推薦的能量及治療調(diào)整方法內(nèi)，動物沒有恢復(fù)自主循環(huán)，則宣布實(shí)驗(yàn)動物死亡。

動物實(shí)驗(yàn)研究中，所用的能量應(yīng)至少包括制造商推薦的最低能量、推薦的最高能量以及推薦的某一個中間能量。實(shí)驗(yàn)組動物所用的推薦能量不應(yīng)高于對照組動物所用的推薦能量。

除顫后，動物沒有恢復(fù)自主循環(huán)則宣布實(shí)驗(yàn)動物死亡；當(dāng)實(shí)驗(yàn)動物恢復(fù)自主節(jié)律后，進(jìn)行監(jiān)護(hù)，期間給予補(bǔ)充生理鹽水。待實(shí)驗(yàn)動物生命體征穩(wěn)定后，再次進(jìn)行誘發(fā)室顫及進(jìn)行除顫。達(dá)到每個模型的致顫次數(shù)之后處死動物，留取心臟和皮膚組織標(biāo)本。

實(shí)驗(yàn)組和對照組之間的最大致顫-除顫模型的例次應(yīng)相同。

七、動物實(shí)驗(yàn)的記錄和數(shù)據(jù)采集

研究人員應(yīng)設(shè)計(jì)相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)記錄表, 以記錄實(shí)驗(yàn)過程和采集數(shù)據(jù)：

1.記錄每次操作的醫(yī)生姓名、記錄人員，實(shí)驗(yàn)日期、開始時間、結(jié)束時間等。

2.記錄實(shí)驗(yàn)動物的編號、實(shí)驗(yàn)動物的體重、實(shí)驗(yàn)動物的實(shí)驗(yàn)情況及監(jiān)測數(shù)據(jù)等。

3.在實(shí)驗(yàn)過程中，記錄誘發(fā)室顫的次數(shù)，每組室顫的一次除顫成功率及總體成功率；當(dāng)動物模型處于基礎(chǔ)狀態(tài)及每次除顫后，抽取動脈血和靜脈血，進(jìn)行血液生化檢查。

4.在實(shí)驗(yàn)過程中，觀察并記錄除顫充電放電、死機(jī)、抗干擾、放電后監(jiān)護(hù)功能恢復(fù)等情況。

5.實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，對實(shí)驗(yàn)操作部位進(jìn)行觀察和分析。動物心臟和皮膚組織應(yīng)被完整切離并檢查是否存在任何病變或損傷，進(jìn)行皮膚組織標(biāo)本和病理學(xué)檢查、心臟組織標(biāo)本和心肌病理學(xué)檢查。

6.為保證數(shù)據(jù)的完整性，研究人員應(yīng)將所有入組動物的基本信息和研究數(shù)據(jù)記錄在中央計(jì)算機(jī)系統(tǒng)內(nèi)，以備今后對其進(jìn)行跟蹤、核查。所有動物必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。

八、評價指標(biāo)

（一）主要評價指標(biāo)

1.安全性指標(biāo)

a)心臟組織切片

檢測病理變化，病理檢查項(xiàng)目以心肌出血、變性、炎癥、壞死和心肌斷裂為主。

b)動脈和靜脈血液生化檢查

pO2、pCO2、pH、心肌酶譜（AST、CK-MB）、肌鈣蛋白（cTnI）、肌紅蛋白（MYO、Mb）。

2.有效性指標(biāo)

首次除顫成功率、總體除顫成功率。

制造商應(yīng)根據(jù)對照組產(chǎn)品的歷史數(shù)據(jù)，確定首次除顫成功率、總體除顫成功率的具體數(shù)值。

（二）次要評價指標(biāo)

1.皮膚灼傷程度評估；

2.皮膚組織病理；

3.受試產(chǎn)品運(yùn)行情況及穩(wěn)定性，如充電、放電、死機(jī)、失控等。

九、動物模型數(shù)和樣本量

該研究分為基于成人模型的研究和基于小兒模型的研究，實(shí)驗(yàn)動物數(shù)量應(yīng)保證結(jié)果分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

（一）基于成人模型的研究

假設(shè)對照組產(chǎn)品的首次除顫成功率和總體除顫成功率均為95%，非劣效界值為5%，當(dāng)顯著性水平?。p側(cè)）0.05、檢驗(yàn)效能80%，那么，該動物實(shí)驗(yàn)研究中，單組最少需要的致顫-除顫模型為300例次，兩組最少需要的致顫-除顫模型為600例次，其中，最高、最低、中間能量各1/3。制造商應(yīng)科學(xué)合理地確定每例實(shí)驗(yàn)動物的致顫次數(shù)，單組所用實(shí)驗(yàn)動物至少10頭。

（二）基于小兒模型的研究

該研究的樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。制造商應(yīng)明確檢驗(yàn)假設(shè)的方法、檢驗(yàn)水準(zhǔn)、檢驗(yàn)效能、單側(cè)或雙側(cè)檢驗(yàn)，應(yīng)基于對照組的首次除顫成功率、總體除顫成功率的歷史數(shù)據(jù)，提供非劣效界值的選取理由。制造商應(yīng)科學(xué)合理地確定每例實(shí)驗(yàn)動物的致顫次數(shù)，單組所用實(shí)驗(yàn)動物至少10頭。

十、統(tǒng)計(jì)方法

動物實(shí)驗(yàn)的方案和報(bào)告應(yīng)詳細(xì)說明統(tǒng)計(jì)方法、公式及依據(jù)。統(tǒng)計(jì)結(jié)論至少應(yīng)滿足非劣效性假設(shè)成立。

十一、動物實(shí)驗(yàn)分析評價及結(jié)論

研究人員需對取得的動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行最終的風(fēng)險(xiǎn)分析，按照安全性和有效性指標(biāo)評價受試產(chǎn)品，得出動物實(shí)驗(yàn)結(jié)論。

附錄4

通過同品種體外除顫產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)

進(jìn)行的分析評價報(bào)告

一、范圍

本報(bào)告應(yīng)確認(rèn)體外除顫產(chǎn)品（簡稱“產(chǎn)品”）的適用范圍。

二、人員要求

一般來說，臨床評價人員至少應(yīng)具有以下知識：

1.產(chǎn)品的技術(shù)和臨床應(yīng)用；

2.研究方法，例如，文獻(xiàn)質(zhì)量評價，臨床研究設(shè)計(jì)和生物統(tǒng)計(jì)，等等；

3.臨床中利用產(chǎn)品進(jìn)行治療的相關(guān)工作經(jīng)驗(yàn)。

三、同品種體外除顫產(chǎn)品的判定

制造商應(yīng)將待評價體外除顫產(chǎn)品與一個或多個同品種體外除顫產(chǎn)品（以下簡稱“二者”）進(jìn)行對比，證明二者之間基本等同。

制造商應(yīng)詳述二者的相同性和差異性，對差異性是否對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，應(yīng)通過申報(bào)產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證和/或確認(rèn)，如申報(bào)產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、動物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)、針對差異性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。

（一）同品種體外除顫產(chǎn)品的對比項(xiàng)目

制造商應(yīng)以相同的治療模式、各治療模式下相似的功能和性能指標(biāo)為判定的基本出發(fā)點(diǎn)，按照表5進(jìn)行同品種體外除顫產(chǎn)品的判定。

由于各治療模式（手動模式、半自動模式和自動模式）的臨床應(yīng)用方法存在較大差異，不同的治療模式不適宜作為同品種體外除顫治療模式。

（二）除顫波形及其性能參數(shù)的對比

對于表5的第2項(xiàng)d）條中功能、性能指標(biāo)的對比，制造商應(yīng)提供二者的除顫波形及其性能參數(shù)的差異性研究資料，見本指導(dǎo)原則附錄5。

四、通過同品種體外除顫產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價的基本過程

按照本指導(dǎo)原則附錄1，制造商應(yīng)確定產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)和危害（尤其是剩余風(fēng)險(xiǎn)），然后參考系統(tǒng)綜述的方法，遵循下述評價過程：

1.搜索臨床數(shù)據(jù)，常見為臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)等；

2.評定臨床數(shù)據(jù)的全面性、準(zhǔn)確性、局限性、質(zhì)量，篩選臨床數(shù)據(jù)；

3.將高質(zhì)量數(shù)據(jù)歸納成不同的數(shù)據(jù)集，分析每一個數(shù)據(jù)集，獲得適用范圍的證據(jù)。

4.得出臨床評價結(jié)論。

五、臨床數(shù)據(jù)的來源

制造商應(yīng)在臨床評價過程中納入待評價產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)。

產(chǎn)品的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)可由制造商持有，例如：制造商進(jìn)行的動物實(shí)驗(yàn)研究、上市前臨床研究，現(xiàn)場使用數(shù)據(jù)的分析報(bào)告，上市后調(diào)查、研究和跟蹤反饋信息，投訴和抱怨的分析和總結(jié)，不良事件報(bào)告以及糾正措施等數(shù)據(jù)；也可從臨床文獻(xiàn)中獲得相關(guān)臨床數(shù)據(jù)；或是上述二者之和。

（一）文獻(xiàn)檢索的基本要求

制造商應(yīng)指派具有信息檢索知識的人員進(jìn)行上述工作，以便最大程度地獲得相關(guān)信息。

制造商應(yīng)綜合地進(jìn)行文獻(xiàn)搜索和瀏覽，同時納入有利的和不利的文獻(xiàn)，并應(yīng)控制文獻(xiàn)的選擇偏倚。

（二）通過文獻(xiàn)檢索獲得臨床數(shù)據(jù)

參考《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》附5、附6和附7，制造商應(yīng)提出文件檢索方案并形成文獻(xiàn)檢索報(bào)告。

制造商宜將同品種產(chǎn)品的關(guān)鍵詞（例如，制造商、商品名稱、產(chǎn)品名稱、型號，等等）以及同品種產(chǎn)品的適用范圍和禁忌癥（見正文第三、條第（五）款）、關(guān)鍵技術(shù)特點(diǎn)及其性能指標(biāo)（見正文第四、條第0款第1項(xiàng)）、危害和損害（附錄1第四、條）相關(guān)信息作為檢索詞。

六、臨床數(shù)據(jù)分級

制造商應(yīng)在文獻(xiàn)檢索和篩選方案說明文獻(xiàn)的篩選標(biāo)準(zhǔn)，并應(yīng)說明臨床證據(jù)分級的評價方法，例如：推薦、評估、發(fā)展和評價分級工作組（the grading of recommendations assessment、development and evaluation working group, GRADE）評價系統(tǒng)，牛津循證醫(yī)學(xué)中心制定的證據(jù)水平評價標(biāo)準(zhǔn)，等等。

七、評定臨床數(shù)據(jù)

評定臨床數(shù)據(jù)的目的是了解臨床數(shù)據(jù)的全面性、準(zhǔn)確性、局限性以及質(zhì)量。

臨床評價人員應(yīng)全面和徹底地評定臨床數(shù)據(jù)。由于臨床文獻(xiàn)摘要無法提供全面內(nèi)容并且缺乏足夠的細(xì)節(jié)，臨床評價人員不應(yīng)僅根據(jù)臨床文獻(xiàn)摘要的內(nèi)容來評定臨床文獻(xiàn)。

鑒于某些臨床研究沒有良好設(shè)計(jì)或者分析不充分，某些文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)不適合證明產(chǎn)品的臨床性能，但仍含有適合證明產(chǎn)品臨床安全性的數(shù)據(jù)。

臨床評價人員應(yīng)評估臨床數(shù)據(jù)中研究方法的科學(xué)合理性（例如，防止?jié)撛诘臄?shù)據(jù)偏倚）、報(bào)告的結(jié)果和結(jié)論的正確性，并且應(yīng)針對文獻(xiàn)中所陳述的觀察結(jié)果，建議臨床評價人員區(qū)分造成這一結(jié)果的原因是由于產(chǎn)品的作用還是由于其他的影響因素，例如：由于其他急救手段的原因（例如，通氣、CPR，等等），或聯(lián)合使用藥物的結(jié)果，或是由于偏倚。

制造商可考慮產(chǎn)品所使用技術(shù)的水平和其研發(fā)背景。根據(jù)除顫器設(shè)計(jì)更改和變更的不同，如有恰當(dāng)?shù)睦碛?，可采用?jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。例如，對于在原有產(chǎn)品基礎(chǔ)上進(jìn)行遞增修改或優(yōu)化的產(chǎn)品，可能不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但是需要動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床文獻(xiàn)或臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

八、分析臨床數(shù)據(jù)

分析臨床數(shù)據(jù)的目的是決定已經(jīng)評定過的數(shù)據(jù)集能否充分地證明除顫器的臨床安全性和性能。

根據(jù)數(shù)據(jù)類型、數(shù)據(jù)質(zhì)量、評價目的的不同，將高質(zhì)量數(shù)據(jù)歸納成不同的數(shù)據(jù)集，例如，臨床研究數(shù)據(jù)集、投訴和不良事件數(shù)據(jù)集、與臨床風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的糾正措施數(shù)據(jù)集、中國人群數(shù)據(jù)集等，分析每一個數(shù)據(jù)集，獲得適用范圍的證據(jù)。

分析臨床數(shù)據(jù)的方法可使用定量分析或定性分析。

制造商在分析臨床數(shù)據(jù)時應(yīng)考慮下述方面：

1.對于每個被辨識出的危害，相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)分析和控制是否充分；

2.投訴和抱怨的分析和總結(jié)；

3.并發(fā)癥和副作用的情況、糾正措施及其效果；

4.不良事件的情況，例如，不良事件的嚴(yán)重度、原因分析、糾正預(yù)防措施及其效果，不良事件的最終狀態(tài)。

制造商應(yīng)確定關(guān)鍵數(shù)據(jù)集（證明除顫器臨床安全性和性能的數(shù)據(jù)集）并獲得其結(jié)果，以便在除顫器性能指標(biāo)及其風(fēng)險(xiǎn)之間獲得一致性結(jié)論。

如果不同的數(shù)據(jù)集報(bào)告了相同的結(jié)果，這些臨床數(shù)據(jù)所表明結(jié)論的必然性顯著增加；如果不同的數(shù)據(jù)集提供了不同的結(jié)果，評價造成這些差異的原因?qū)τ谠u價除顫器的臨床安全性和性能是有幫助的。

納入分析的臨床數(shù)據(jù)應(yīng)以臨床評價報(bào)告附件的形式提供。

九、臨床評價結(jié)論

制造商的臨床評價報(bào)告應(yīng)提出下述結(jié)論：待評價除顫器符合制造商的預(yù)期需求，其臨床收益大于臨床安全性風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)和副作用是可接受的。

如果制造商的臨床證據(jù)尚不充足，無法得出上述評價結(jié)論，制造商應(yīng)獲得更多的臨床數(shù)據(jù)（例如，進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)，擴(kuò)大臨床數(shù)據(jù)搜索的范圍）。在這種情況下，臨床評價是一個不斷循環(huán)和迭代的過程。

臨床評價報(bào)告應(yīng)由制造商的相關(guān)負(fù)責(zé)人簽署姓名和日期。

附錄5

除顫波形及其性能參數(shù)的差異性研究

一、研究目的

本研究應(yīng)確認(rèn)待評價體外除顫產(chǎn)品與同品種體外除顫產(chǎn)品除顫波形及其性能參數(shù)（以下簡稱“二者”）的差異性。

二、除顫波形及其性能參數(shù)

研究人員應(yīng)全面考慮二者的除顫波形及其性能參數(shù)（見正文第四、條第0款第1項(xiàng)），例如：

雙相波：所有能量級別和各級別的實(shí)際輸出能量、第一相峰值電流、第一相平均電流、第一相電流平均斜率、第一相時間、兩相間隔時間、第二相峰值電流、第二相平均電流、第二相電流平均斜率、第二相時間、放電時間常數(shù)，等等。

單相波：所有能量級別和各級別的實(shí)際輸出能量、治療時間、峰值電流、平均電流、波形斜率，等等。

研究人員應(yīng)對比并綜合考慮二者的病人阻抗測量范圍和所有能量級別，應(yīng)提供二者實(shí)際輸出能量對比表，例如表6。

三、總體設(shè)計(jì)

該研究設(shè)計(jì)為開放、平行、對照實(shí)驗(yàn)。以負(fù)載阻抗和能量級別為基本劃分因素，該研究分為多組實(shí)驗(yàn)。

四、研究方法

（一）所需設(shè)備

待評價體外除顫產(chǎn)品及其可選負(fù)載附件、同品種體外除顫產(chǎn)品及其可選負(fù)載附件、除顫器分析儀、ECG模擬器、示波器，等等。

（二）研究方法

在每組實(shí)驗(yàn)中，待評價體外除顫產(chǎn)品和同品種體外除顫產(chǎn)品分別在相同的負(fù)載阻抗下輸出相同級別能量，研究人員采用除顫器分析儀等設(shè)備，測量每次輸出除顫波形及其性能參數(shù)，重復(fù)上述過程至少50次。

五、數(shù)據(jù)處理

研究人員應(yīng)對每組實(shí)驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，在同一坐標(biāo)系下描繪二者除顫波形的形態(tài)，例如，圖4。

六、研究結(jié)果

研究人員應(yīng)統(tǒng)計(jì)分析每組實(shí)驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)，提供二者除顫波形性能參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，例如表7，并附每組實(shí)驗(yàn)的所有原始數(shù)據(jù)。

七、判斷差異性對安全性和有效性影響的基本原則

如果除顫波形的形態(tài)的對比圖或二者除顫波形性能參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果明顯不一致，那么二者在除顫波形及其性能參數(shù)方面具有顯著的差異性，會對安全性和有效性產(chǎn)生不利影響。

如果除顫波形的形態(tài)的對比圖或二者除顫波形性能參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果存在一定程度的差異性，研究人員應(yīng)提出合理的方法進(jìn)一步評價差異性對臨床安全性和有效性的影響，必要時應(yīng)進(jìn)行動物實(shí)驗(yàn)或針對差異性在中國境內(nèi)開展臨床試驗(yàn)。

如果除顫波形的形態(tài)的對比圖或二者除顫波形性能參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果高度一致，二者的差異性一般不會對產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生不利影響。

附錄6

體外除顫治療的臨床試驗(yàn)研究

臨床試驗(yàn)研究應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局與中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會令第25號）。

臨床試驗(yàn)研究應(yīng)獲得倫理委員會批準(zhǔn)，并且提供知情同意書，在有執(zhí)業(yè)資格的醫(yī)務(wù)人員監(jiān)督下進(jìn)行。

一、臨床研究目的

該臨床研究目的是確認(rèn)體外除顫治療的安全性和有效性。

二、總體設(shè)計(jì)

該臨床研究設(shè)計(jì)為多中心、開放、對照試驗(yàn)，應(yīng)提出非劣效性假設(shè)。

注冊申請人應(yīng)按照同一臨床試驗(yàn)方案，在三個以上（含三個）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)施的臨床試驗(yàn)。

三、臨床研究方法

該臨床研究應(yīng)當(dāng)有充分的科學(xué)依據(jù)，始終以保證受試者安全和最大利益為基本原則。臨床研究人員應(yīng)權(quán)衡對受試者和公眾健康預(yù)期的受益以及風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)期的受益應(yīng)當(dāng)超過可能出現(xiàn)的損害，臨床研究過程應(yīng)避免不適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)。

臨床研究人員可能在下述情況中獲得具有適應(yīng)癥的受試者：

1.正經(jīng)受植入式除顫起搏器植入術(shù)或植入后隨訪電生理評價患者。作為植入式除顫起搏器正常試驗(yàn)協(xié)議的組成部分，在調(diào)整植入式除顫起搏器閾值時，可能出現(xiàn)該臨床研究的適應(yīng)癥。

2.某些患者可能是潛在的高風(fēng)險(xiǎn)心臟病患者，可能會出現(xiàn)室性心動過速的癥狀，需要接受心臟負(fù)荷試驗(yàn)檢查。在檢查的過程中，患者可能出現(xiàn)該臨床研究的適應(yīng)癥。

3.正在接受某些心外科手術(shù)的患者可能在術(shù)中出現(xiàn)心室顫動或室性心動過速癥狀。

4.實(shí)施體外循環(huán)的患者,當(dāng)需進(jìn)行心臟復(fù)蘇時，可能需要進(jìn)行胸外或者胸內(nèi)除顫。

5.正在接受心臟介入手術(shù)的患者可能需要保護(hù)性的體外除顫。

6.重癥室（CCU、ICU等）中的患者可能發(fā)生心臟驟停情況。

無論在上述哪種情況下，臨床研究人員和注冊申請人都應(yīng)保證受試者的最大利益。如果受試者出現(xiàn)心室顫動或室性心動過速癥狀，試驗(yàn)組產(chǎn)品僅可進(jìn)行一次除顫治療。如果試驗(yàn)組產(chǎn)品沒有除顫成功，臨床研究人員應(yīng)迅速采用后備的已上市體外除顫產(chǎn)品進(jìn)行治療。

該臨床研究應(yīng)同時包括發(fā)生誘發(fā)室顫和自發(fā)室顫的受試者，并明確發(fā)生自發(fā)室顫的受試者的最小例數(shù)或者占受試者總樣本量的最低比例以及確定的理由。

四、入組標(biāo)準(zhǔn)

1.出現(xiàn)心室顫動或血流動力學(xué)穩(wěn)定的室性心動過速癥狀的患者。

2.本人或合法授權(quán)代表簽署知情同意書。

3.受試者應(yīng)愿意且能夠遵守研究步驟。

五、排除和退出標(biāo)準(zhǔn)

1.可能因臨床研究受到危害的受試者。

2.臨床研究人員認(rèn)為受試者不適宜繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)可隨時退出，受試者在試驗(yàn)全過程中可隨時退出。

六、評價指標(biāo)：

（一）主要評價指標(biāo)：

1.有效性指標(biāo)：

總體除顫成功率。

注冊申請人應(yīng)根據(jù)選擇的適應(yīng)癥、患者入組情況、對照產(chǎn)品單次除顫成功率的歷史數(shù)據(jù)，確定總體除顫成功率的具體數(shù)值。

（二）次要評價指標(biāo)：

1.安全性指標(biāo)：

a)CK、肌鈣蛋白（cTnI）。

b)體外除顫治療相關(guān)的不良事件。

2.皮膚灼傷程度評估；

3.試驗(yàn)產(chǎn)品運(yùn)行情況及穩(wěn)定性，如充電、放電、死機(jī)、失控等。

七、受試者數(shù)量

受試者數(shù)量應(yīng)保證臨床試驗(yàn)的結(jié)果分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。注冊申請人應(yīng)明確檢驗(yàn)假設(shè)的方法、檢驗(yàn)水準(zhǔn)、檢驗(yàn)效能、單側(cè)或雙側(cè)檢驗(yàn)，并且注冊申請人應(yīng)基于對照組產(chǎn)品總體除顫成功率的歷史數(shù)據(jù)，提供非劣效界值的選取理由。

八、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告

統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告應(yīng)將所有中心的數(shù)據(jù)合并在一起進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并在總的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中對每一適應(yīng)癥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析描述。

（一）分析人群的確定

數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者應(yīng)納入最終的統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)的剔除或在原始數(shù)據(jù)上所進(jìn)行的任何處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。

臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。對于全分析集中的脫落病例，其主要研究終點(diǎn)的缺失值的填補(bǔ)方法應(yīng)在方案中予以說明，建議采用不同的缺失數(shù)據(jù)截轉(zhuǎn)方法進(jìn)行靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響，如末次數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)法（Last Observation Carried Forward, LOCF）及最差值法（Worst Scenario Analyses）等。

主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析必須同時在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時，可以增強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可信性，當(dāng)不一致時，應(yīng)對其差異進(jìn)行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大，則會影響試驗(yàn)的有效性分析。安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集。

（二）分析方法的選擇

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)分析方法。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)明確統(tǒng)計(jì)假設(shè)、統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)。

對于主要研究終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進(jìn)行評價。

九、臨床研究的實(shí)施和管理

該臨床研究中出現(xiàn)的任何不良事件，無論是預(yù)期的還是非預(yù)期的，均應(yīng)如實(shí)記錄和報(bào)告，并由臨床專家分析原因、判斷其與器械的關(guān)系。對于嚴(yán)重不良事件，按照法規(guī)要求及時上報(bào)；同時臨床研究人員應(yīng)當(dāng)及時做出臨床判斷，采取措施，保護(hù)受試者利益；必要時中止臨床研究。不良事件應(yīng)作為結(jié)果變量參加臨床研究的統(tǒng)計(jì)分析。

為保證數(shù)據(jù)的完整性和受試者的安全，以備今后對其進(jìn)行跟蹤、核查，該臨床研究人員應(yīng)將所有入組受試者的基本信息和研究數(shù)據(jù)記錄在中央計(jì)算機(jī)系統(tǒng)內(nèi)，以備今后對其進(jìn)行跟蹤、核查。所有簽署知情同意書并使用了試驗(yàn)組的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù)的處理應(yīng)有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。

附錄7

心臟節(jié)律識別器的臨床試驗(yàn)研究

臨床試驗(yàn)研究應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局與中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會令第25號）。

臨床試驗(yàn)研究應(yīng)獲得倫理委員會批準(zhǔn)，并且提供知情同意書，在有執(zhí)業(yè)資格的醫(yī)務(wù)人員監(jiān)督下進(jìn)行。

臨床試驗(yàn)研究應(yīng)始終以保證安全和受試者利益為基本原則，研究過程應(yīng)避免不適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)。

一、臨床試驗(yàn)研究目的

該臨床研究目的是確認(rèn)心臟節(jié)律識別器的安全性和有效性。

二、總體設(shè)計(jì)

該臨床研究設(shè)計(jì)為多中心、開放、單組試驗(yàn)，注冊申請人應(yīng)在方案設(shè)計(jì)階段預(yù)先指明單組目標(biāo)值。

注冊申請人應(yīng)按照同一臨床試驗(yàn)方案，在三個以上（含三個）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)施的臨床試驗(yàn)。

三、入組標(biāo)準(zhǔn)

1.具有心臟節(jié)律識別適應(yīng)癥的患者（見正文第四、條第0款第2項(xiàng)）；

2.本人或合法授權(quán)代表簽署知情同意書；

3.受試者應(yīng)愿意且能夠遵守研究步驟；

四、排除和退出標(biāo)準(zhǔn)

1.可能因臨床研究受到危害的受試者。

2.試驗(yàn)者認(rèn)為受試者不適宜繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)可隨時退出，受試者在試驗(yàn)全過程中可隨時退出。

五、評價指標(biāo)：

（一）主要評價指標(biāo)：

可電擊心律和非可電擊心律分析的敏感性、特異性。

（二）次要評價指標(biāo)：

試驗(yàn)組產(chǎn)品運(yùn)行情況及穩(wěn)定性，如提示情況、死機(jī)、失控等。

六、受試者數(shù)量

受試者數(shù)量應(yīng)保證結(jié)果分析具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

根據(jù)臨床要求，該臨床研究的目標(biāo)值不得低于92%，假設(shè)試驗(yàn)組性能指標(biāo)為95%，則當(dāng)顯著性水平?。p側(cè)）0.05、檢驗(yàn)效能80%，按統(tǒng)計(jì)學(xué)原則計(jì)算得到，試驗(yàn)中最少需要的受試者數(shù)為200例。

應(yīng)根據(jù)心臟節(jié)律識別器的敏感性和特異性計(jì)算樣本量，但應(yīng)符合上述最低例數(shù)要求。

七、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告

統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告應(yīng)將所有中心的數(shù)據(jù)合并在一起進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并在總的統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告中對每一治療模式及其適應(yīng)癥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析描述。

（一）分析人群的確定

數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)的剔除或在原始數(shù)據(jù)上所進(jìn)行的任何處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。

臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。對于全分析集中的脫落病例，其主要研究終點(diǎn)的缺失值的填補(bǔ)方法應(yīng)在方案中予以說明，建議采用不同的缺失數(shù)據(jù)截轉(zhuǎn)方法進(jìn)行靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響，如末次數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)法（Last Observation Carried Forward, LOCF）及最差值法（Worst Scenario Analyses）等。

主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析必須同時在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時，可以增強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可信性，當(dāng)不一致時，應(yīng)對其差異進(jìn)行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大，則會影響試驗(yàn)的有效性分析。安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集。

（二）分析方法的選擇

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計(jì)分析方法。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)明確統(tǒng)計(jì)假設(shè)、統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)。

對于主要研究終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進(jìn)行評價。通過將影響心臟節(jié)律識別器敏感性和特異性的95%可信區(qū)間與方案中預(yù)先指明的具有臨床意義的目標(biāo)值進(jìn)行比較，從而判斷受試產(chǎn)品是否滿足方案提出的假設(shè)。

八、臨床研究的實(shí)施和管理

該臨床研究中出現(xiàn)的任何不良事件，無論是預(yù)期的還是非預(yù)期的，均應(yīng)如實(shí)記錄和報(bào)告，并由臨床專家分析原因、判斷其與器械的關(guān)系。對于嚴(yán)重不良事件，按照法規(guī)要求及時上報(bào)；同時臨床研究人員應(yīng)當(dāng)及時做出臨床判斷，采取措施，保護(hù)受試者利益；必要時中止臨床研究。不良事件應(yīng)作為結(jié)果變量參加臨床研究的統(tǒng)計(jì)分析。

為保證數(shù)據(jù)的完整性和受試者的安全，以備今后對其進(jìn)行跟蹤、核查，該臨床研究人員應(yīng)將所有入組受試者的基本信息和研究數(shù)據(jù)記錄在中央計(jì)算機(jī)系統(tǒng)內(nèi)，以備今后對其進(jìn)行跟蹤、核查。所有簽署知情同意書并使用了試驗(yàn)組的受試者必須納入分析。數(shù)據(jù)的剔除或偏移數(shù)據(jù)的處理應(yīng)有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。