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人類體外輔助生殖技術(shù)用液注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2018年第18號(hào)）

本指導(dǎo)原則旨在為藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為注冊(cè)申請(qǐng)人進(jìn)行人類體外輔助生殖用液體類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)提供參考。

本指導(dǎo)原則系對(duì)人類體外輔助生殖技術(shù)用液體類醫(yī)療器械產(chǎn)品的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和審評(píng)人員的技術(shù)指導(dǎo)性文件，不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有其他科學(xué)合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于按照醫(yī)療器械管理的人類體外輔助生殖技術(shù)用液。人類體外輔助生殖技術(shù)用液是指與人類配子和/或胚胎發(fā)生直接或間接接觸，以準(zhǔn)備、培養(yǎng)、轉(zhuǎn)移或存儲(chǔ)人類配子和/或胚胎的液體類醫(yī)療器械產(chǎn)品，如：取卵液、卵子與胚胎處理液、精子洗滌液、精子密度梯度分離液、精子制動(dòng)液、體外受精液、卵裂胚培養(yǎng)液、囊胚培養(yǎng)液、配子/胚胎冷凍液、配子/胚胎解凍液、培養(yǎng)用油等。

二、注冊(cè)單元?jiǎng)澐?/strong>

化學(xué)成分或配比不同的產(chǎn)品應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元，但用于同一操作步驟的產(chǎn)品則可放入同一注冊(cè)單元。如玻璃化冷凍液中為實(shí)現(xiàn)配子/胚胎玻璃化冷凍目的而依次使用的各成分或配比不同的溶液為用于同一操作步驟的產(chǎn)品，可放入同一注冊(cè)單元。

三、注冊(cè)申報(bào)資料要求

注冊(cè)申報(bào)資料在按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號(hào)）進(jìn)行提供的基礎(chǔ)上，還應(yīng)包括但不限于以下幾方面內(nèi)容：

（一）綜述資料

1. 描述產(chǎn)品工作原理、作用機(jī)理（如適用），以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。
　　2. 以表格形式提供產(chǎn)品配方（投料比）及終產(chǎn)品中所有組成成分的中英文化學(xué)名稱、各組分理論濃度、作用。
　　3. 提供產(chǎn)品原材料相關(guān)資料，包括各原材料來(lái)源、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及其確定依據(jù)、驗(yàn)證數(shù)據(jù)等。申請(qǐng)人應(yīng)提交相關(guān)資料以說(shuō)明各組分的安全性、有效性，如材料安全性數(shù)據(jù)表、相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)、臨床應(yīng)用史等支持資料。說(shuō)明組成材料中是否含有藥品成分，若有請(qǐng)對(duì)其中所含藥品提供獲我國(guó)注冊(cè)或獲生產(chǎn)國(guó)（地區(qū)）批準(zhǔn)上市的證明性文件。關(guān)于產(chǎn)品用水，請(qǐng)?zhí)峁┢滟|(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證報(bào)告。
　　4. 型號(hào)規(guī)格：對(duì)于存在多種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別，對(duì)于各型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能及性能指標(biāo)等方面加以描述，并明確各型號(hào)規(guī)格產(chǎn)品是否為一次量溶液。
　　5. 描述產(chǎn)品具體采用的包裝容器的材料和規(guī)格。采用的產(chǎn)品包裝容器材料應(yīng)通過(guò)毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定，提供其來(lái)源、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及包裝容器材料的安全性研究資料，或能夠支持包裝容器材料用于申報(bào)產(chǎn)品安全性的證明性資料及適用性分析。明確包裝容器材料是否含有具有潛在致癌、致畸及致突變性風(fēng)險(xiǎn)的成分（如鄰苯二甲酸酯等）。
　　6. 適用范圍和禁忌癥：提供產(chǎn)品適用范圍、預(yù)期使用環(huán)境、適用人群及禁忌癥信息。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)臨床資料規(guī)范申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍，明確產(chǎn)品適用的體外輔助生殖階段及其具體作用。如適用，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明產(chǎn)品不適宜應(yīng)用的某些情況或特定的人群。
　　7. 提供參考的同類產(chǎn)品（國(guó)內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。同時(shí)列表比較說(shuō)明產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、組成成分、性能指標(biāo)、適用范圍等方面的對(duì)比情況，如參考產(chǎn)品為本企業(yè)產(chǎn)品，還需提供組成成分含量的對(duì)比情況。

（二）研究資料

1. 產(chǎn)品性能研究

（1）提供產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明，詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，提供所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)，提供涉及的研究性資料、文獻(xiàn)資料和/或標(biāo)準(zhǔn)文本。
　?。?）提供各組成成分濃度選擇的依據(jù)。
　?。?）根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途，提供產(chǎn)品對(duì)配子功能、合子形成、著床前胚胎生長(zhǎng)發(fā)育影響的研究資料;若產(chǎn)品中含有目前國(guó)內(nèi)已上市產(chǎn)品中未使用過(guò)的成分，則需進(jìn)一步提供著床后胚胎生長(zhǎng)發(fā)育、行為發(fā)育影響的研究性資料。
　?。?）提供本企業(yè)系列產(chǎn)品合用后對(duì)配子和胚胎發(fā)育影響的整體性研究資料。
　?。?）提供產(chǎn)品中藥物與其他成分相互作用及穩(wěn)定性研究資料。
　?。?）提供產(chǎn)品與市場(chǎng)上其他培養(yǎng)基和輔助生殖技術(shù)溶液兼容性的研究資料。
　?。?）若含有抗生素成分，請(qǐng)分析說(shuō)明抗生素對(duì)配子、合子或胚胎的影響。
　?。?）產(chǎn)品可降解成分的降解可導(dǎo)致組分濃度降低以及有害副產(chǎn)物形成，提供存貯有效期內(nèi)申報(bào)產(chǎn)品中可降解成分降解情況的研究資料，包括關(guān)鍵性組分的降解情況、有害降解產(chǎn)物的生成情況，分析說(shuō)明降解產(chǎn)物對(duì)終產(chǎn)品潛在安全有效性的影響。

2. 生物相容性評(píng)價(jià)研究

需對(duì)成品中與母體、配子或胚胎直接或間接接觸的材料的生物相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

生物相容性評(píng)價(jià)研究資料需包括：
　?。?）生物相容性評(píng)價(jià)的依據(jù)和方法。
　?。?）產(chǎn)品所用材料的描述及與母體、配子或胚胎接觸的性質(zhì)。
　　產(chǎn)品與母體、配子或胚胎接觸的性質(zhì)需提供在取卵、取精、受精、體外培養(yǎng)、胚胎移植、冷凍解凍等過(guò)程中產(chǎn)品預(yù)期與人體、配子、合子/胚胎接觸的情況，包括接觸部位、接觸方式、接觸時(shí)間（包括積累接觸時(shí)間），提供預(yù)期的最長(zhǎng)接觸時(shí)間。
　?。?）實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證。
　　（4）對(duì)于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)。

對(duì)于可能接觸母體的產(chǎn)品，需考慮進(jìn)行的生物相容性評(píng)價(jià)/試驗(yàn)項(xiàng)目包括細(xì)胞毒性、致敏、刺激、熱原等;對(duì)于可能接觸卵子、合子或胚胎的產(chǎn)品，需考慮進(jìn)行的生物相容性評(píng)價(jià)/試驗(yàn)項(xiàng)目包括鼠胚試驗(yàn)和遺傳毒性;對(duì)于可能接觸精子的產(chǎn)品，需考慮進(jìn)行的生物相容性評(píng)價(jià)/試驗(yàn)項(xiàng)目包括人精子存活試驗(yàn)和遺傳毒性。囊胚細(xì)胞數(shù)是一項(xiàng)評(píng)價(jià)胚胎發(fā)育狀況的敏感和定量指標(biāo)，鼠胚試驗(yàn)應(yīng)兼用囊胚細(xì)胞計(jì)數(shù)法對(duì)發(fā)育期的胚胎進(jìn)行分析（試驗(yàn)品處理組與陰性對(duì)照組相比囊胚細(xì)胞數(shù)應(yīng)無(wú)明顯差異）。
　　對(duì)于以上不適用的項(xiàng)目，應(yīng)提供充分的理由和論證。
　　若可能，各項(xiàng)生物相容性試驗(yàn)需采用樣品原液進(jìn)行。若采用原液進(jìn)行試驗(yàn)不可操作，則進(jìn)行適當(dāng)稀釋/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀釋/浸提比例的依據(jù)。
　　若申報(bào)產(chǎn)品中（包括包裝容器）所含成分具有致癌、致畸及致突變性潛在風(fēng)險(xiǎn)，生產(chǎn)商應(yīng)對(duì)該成分的應(yīng)用進(jìn)行詳細(xì)的分析說(shuō)明，說(shuō)明有無(wú)相關(guān)替代成分，并提供產(chǎn)品致癌性、致突變性及生殖毒性的生物相容性評(píng)價(jià)資料。

3. 生物安全性研究

如產(chǎn)品中含有人源性成分、動(dòng)物源性成分或DNA重組技術(shù)制備的成分，請(qǐng)?zhí)峁╆P(guān)于病毒和/或傳染性病原體感染以及免疫原性的風(fēng)險(xiǎn)分析及控制措施的描述和驗(yàn)證資料（可參考《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證技術(shù)審查指導(dǎo)原則》和《動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》等）。

4. 滅菌/消毒工藝研究

描述用于保證產(chǎn)品無(wú)菌的質(zhì)量保證體系，明確產(chǎn)品滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無(wú)菌保證水平（SAL），提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

5. 產(chǎn)品有效期和包裝研究

提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證報(bào)告（包括產(chǎn)品物理、化學(xué)、功能穩(wěn)定性和包裝密封穩(wěn)定性的驗(yàn)證資料），及開(kāi)瓶后拋棄日期的驗(yàn)證資料（多次量產(chǎn)品適用）。不同包裝或容器的產(chǎn)品需分別提供。

6. 臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

如適用，需包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的目的、結(jié)果及記錄。

7. 其他資料

證明產(chǎn)品安全、有效的其他研究資料。

（三）生產(chǎn)制造信息

1. 詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過(guò)程，明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝（包括詳細(xì)配制過(guò)程描述，如適用），注明關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并說(shuō)明其過(guò)程控制點(diǎn)。如適用，請(qǐng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中各種加工助劑的使用情況及對(duì)雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況并提交相應(yīng)的驗(yàn)證資料。
　　2. 有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的，需概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》提交臨床評(píng)價(jià)資料。進(jìn)口醫(yī)療器械還應(yīng)提供境外政府醫(yī)療器械主管部門(mén)批準(zhǔn)該產(chǎn)品上市時(shí)的臨床評(píng)價(jià)資料。

（五）風(fēng)險(xiǎn)分析資料

體外輔助生殖用液體類產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料應(yīng)注意危害發(fā)生的對(duì)象包括人體（包括捐獻(xiàn)者）、配子、合子和/或胚胎，應(yīng)注意判定產(chǎn)品對(duì)人體、配子、合子和/或胚胎每一種可能的潛在危害，以及危害發(fā)生的原因、危害水平、采取的降低危害的措施以及剩余危害可接受性評(píng)定。另外，體外輔助生殖液體類產(chǎn)品應(yīng)注意提供單個(gè)組分的風(fēng)險(xiǎn)分析，尤其是生物源性成分。

（六）產(chǎn)品技術(shù)要求

1. 性能指標(biāo)需根據(jù)產(chǎn)品特性制定，包括但不限于：

（1）理化性能：外觀、裝量、pH值、滲透壓、重金屬總含量。對(duì)于精子密度梯度分離液等密度梯度離心介質(zhì)及組織培養(yǎng)油，需制定密度性能指標(biāo)，組織培養(yǎng)油、精子制動(dòng)液需制定黏度要求。
　　若產(chǎn)品為超出滲透壓計(jì)測(cè)量范圍的高滲溶液，則技術(shù)要求中滲透壓指標(biāo)宜為稀釋特定倍數(shù)后的指標(biāo)值，并采用稀釋后溶液進(jìn)行滲透壓測(cè)量。
　　（2）對(duì)于所含藥品成分（如胰島素、抗生素、白蛋白等），需制定藥物定性、定量指標(biāo)。
　?。?）建議制定除以保持pH值和滲透壓為目的以外的所有組成成分定量要求和檢測(cè)方法并檢測(cè)，并提供相關(guān)指標(biāo)的確定依據(jù)。若在終產(chǎn)品中無(wú)法測(cè)定，則請(qǐng)進(jìn)行說(shuō)明、提供相應(yīng)證據(jù)，并提供由醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行的其原材料的定性鑒別測(cè)試數(shù)據(jù)。
　　（4）產(chǎn)品使用性能相關(guān)指標(biāo)要求：如對(duì)于精子密度梯度分離液等精子優(yōu)選產(chǎn)品應(yīng)制定活動(dòng)精子回收率、處理后精子活力提升率等指標(biāo)，精子制動(dòng)液應(yīng)制定精子制動(dòng)性能指標(biāo)要求。
　　注：活動(dòng)精子回收率=（處理后活動(dòng)精子總數(shù)/處理前活動(dòng)精子總數(shù)）×100%
　　處理后精子活力提升率=處理后精子活力-處理前精子活力
　　精子活力=（向前運(yùn)動(dòng)精子/精子總數(shù)）×100%
　?。?）相關(guān)雜質(zhì)控制指標(biāo)（如適用，如組織培養(yǎng)油等）、有害降解產(chǎn)物含量控制指標(biāo)。
　　（6）對(duì)于可能接觸卵子、合子或胚胎的產(chǎn)品，產(chǎn)品技術(shù)要求中需包括鼠胚試驗(yàn)性能指標(biāo)。
　?。?）無(wú)菌，細(xì)菌內(nèi)毒素。

（七）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)需按照《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）的要求制訂，此外需注意：
　　1. 說(shuō)明書(shū)中應(yīng)對(duì)產(chǎn)品中不穩(wěn)定成分（如谷胱甘肽、丙酮酸、維生素等）及外觀（如顏色、透明度等）在保存過(guò)程中的變化對(duì)產(chǎn)品應(yīng)用造成的影響進(jìn)行相關(guān)提示。
　　2. 產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)及標(biāo)簽中應(yīng)對(duì)產(chǎn)品及包裝材料中相關(guān)致癌、致畸及致突變性成分予以明確（如有，如包裝容器含有鄰苯二甲酸酯成分等），提示相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)及應(yīng)采取的安全預(yù)防措施。
　　3. 根據(jù)產(chǎn)品與市場(chǎng)上其他培養(yǎng)液和輔助生殖技術(shù)溶液兼容性的研究資料，增加相關(guān)警示信息。
　　4. 相關(guān)抗生素過(guò)敏的提示（如適用）。
　　5. 相關(guān)生物安全性的提示（含有生物源性成分的產(chǎn)品）。
　　6. 明確產(chǎn)品貯存條件及開(kāi)瓶拋棄日期。
　　7. 明確產(chǎn)品使用條件及使用前預(yù)處理步驟。

四、參考文獻(xiàn)

1. GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》系列標(biāo)準(zhǔn)
　　2. 《中華人民共和國(guó)藥典》（2015年版）
　　3. YY/T 0995—2015《人類輔助生殖技術(shù)用醫(yī)療器械 術(shù)語(yǔ)和定義》
　　4. YY/T 1434—2016《人類體外輔助生殖技術(shù)用醫(yī)療器械體外鼠胚試驗(yàn)》
　　5. 《無(wú)源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號(hào)）
　　6. 《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號(hào)）
　　7. 《關(guān)于發(fā)布動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第224號(hào)）
　　8. 《關(guān)于發(fā)布無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號(hào)）

五、起草單位

本指導(dǎo)原則由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心起草并負(fù)責(zé)解釋。