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人工關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸樹脂骨水泥注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2020年第31號）

本指導(dǎo)原則旨在為注冊申請人進行人工關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸樹脂骨水泥產(chǎn)品注冊申報提供參考，同時也為審評機構(gòu)對注冊申報資料的技術(shù)審評提供技術(shù)指導(dǎo)。

本指導(dǎo)原則系對人工關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸樹脂骨水泥產(chǎn)品的一般要求，注冊申請人需依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和審評人員的技術(shù)指導(dǎo)性文件，不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有其他科學(xué)合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。需在遵循相關(guān)法規(guī)和標準的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于按照醫(yī)療器械管理的人工關(guān)節(jié)置換術(shù)用丙烯酸樹脂骨水泥產(chǎn)品，其他臨床用途的骨水泥可結(jié)合使用情況參考本指導(dǎo)原則適用部分。

二、注冊單元劃分

該類產(chǎn)品由一般由粉體與液體兩部分組成，粉體中包含聚甲基丙烯酸甲酯均聚物或含有聚甲基丙烯酸甲酯的共聚物或者兩者的混合物構(gòu)成的聚合物粉體、過氧化二苯甲酰引發(fā)劑、二氧化鋯或者硫酸鋇顯影劑等；液體中含有甲基丙烯酸甲酯（MMA）單體、N,N-二甲基對甲苯胺活化劑、對苯二酚阻聚劑等。

丙烯酸樹脂骨水泥粉體和液體的組分和配比不同，引起產(chǎn)品性能及工作特性差異，原則上將產(chǎn)品劃分為不同的注冊單元。

三、注冊申報資料要求

注冊申報資料在按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）、《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理局通告2009年16號）進行提供的基礎(chǔ)上，還需包括但不限于以下幾方面內(nèi)容：

（一）綜述資料

1. 描述產(chǎn)品工作原理、作用機理（如適用），以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。

2. 注冊申請人需明確骨水泥粉體和液體的主要成分及各自的含量（或比例）、粉體組分的形態(tài)、粒徑分布等；提供產(chǎn)品原材料相關(guān)資料，包括各原材料來源、雙方采購協(xié)議、質(zhì)量控制標準等。注冊申請人需提交相關(guān)資料以說明各組分的安全性、有效性，如材料安全性數(shù)據(jù)表、相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)、相關(guān)臨床應(yīng)用史等支持資料。

3. 說明組成材料中是否含有藥品成分；若有，需提供藥物名稱（通用名及英文名稱）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、商品名稱、含量、作用、藥物在粉體中分散的方式。

4. 明確產(chǎn)品包裝規(guī)格，描述產(chǎn)品具體采用的包裝容器的材料和規(guī)格，需說明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。

5. 適用范圍和禁忌癥：提供產(chǎn)品適用范圍、預(yù)期使用環(huán)境、使用方法、適用人群及禁忌癥信息。

6. 提供參考的同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，需說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。同時列表比較說明產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、組成成分、制造材料、性能指標、適用范圍等方面的對比情況。

（二）研究資料

1. 產(chǎn)品理化性能研究

建議注冊申請人依據(jù)下表對骨水泥的化學(xué)成分、物理性質(zhì)等進行規(guī)定并表征，如不適用，須說明理由。

表一 建議產(chǎn)品理化性能測試項目及相關(guān)測試方法

2. 丙烯酸樹脂骨水泥的工作特性曲線研究

骨水泥粉體與液體按比例混合時會發(fā)生聚合反應(yīng)，開始混合至完全固化，經(jīng)歷混合期、等待期、面團期、固化期，其工作特性直接影響臨床使用時的操作時機，申請人在產(chǎn)品開發(fā)時需參照YY 0459《外科植入物 丙烯酸類樹脂骨水泥》標準的方法對骨水泥的工作特性曲線進行研究，以指導(dǎo)臨床骨水泥的操作。需描述骨水泥隨溫度（考慮臨床使用環(huán)境的溫度及變化區(qū)間）、時間的性質(zhì)變化特征。

3. 丙烯酸樹脂骨水泥的單體殘留評價

注冊申請人在產(chǎn)品開發(fā)過程中，需通過氣相色譜或其他的可行性方法測定骨水泥固化后的單體殘留量和單體可洗脫量，制定出單體殘留及釋放趨勢的圖，與已上市產(chǎn)品進行文獻或試驗結(jié)果對照。依據(jù)有關(guān)殘留評價研究結(jié)果，給出安全性風(fēng)險評估的合理性結(jié)論，以支持對殘留單體毒性和產(chǎn)品的安全性評價。

4. 丙烯酸樹脂骨水泥的動靜態(tài)力學(xué)性能項目

建議注冊申請人依據(jù)下表對骨水泥力學(xué)性能進行評價和測試，如不適用，須說明理由。

表二 產(chǎn)品力學(xué)性能評價項目及相關(guān)測試標準

5. 丙烯酸樹脂骨水泥的生物相容性評價研究

作為長期植入體內(nèi)使用的材料，注冊申請人需要對丙烯酸樹脂骨水泥的生物相容性進行評價。建議根據(jù)GB/T 16886. 1標準中規(guī)定的與骨/組織持久接觸的植入醫(yī)療器械進行評價，同時還需考慮并評估與血液接觸或單體/顆粒進入血液循環(huán)系統(tǒng)等風(fēng)險。按照GB/T 16886. 12的推薦，樣品制備時需考慮各組分、聚合時間、預(yù)期使用和浸提介質(zhì)。材料需采用模擬臨床使用的方法、以接觸臨床部位時固化的狀態(tài)進行樣品制備，以評價骨水泥在臨床使用中對病人和使用者的危害。

6. 對于含抗生素骨水泥產(chǎn)品，注冊申請人還需準備相關(guān)申報資料（包含但不限于如下方面）：

（1）提供藥物名稱（通用名及英文名稱）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子量、分子式、商品名稱、組成成份、含量、作用、藥物分散的驗證資料；

（2）提供該產(chǎn)品與已獲準進入中國市場的含抗生素骨水泥產(chǎn)品在所含藥物種類、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合方式、所含藥物的劑量、釋放速率等方面進行比較資料；

（3）明確藥物的來源；

（4）若藥物為外購，需提供雙方供貨協(xié)議或同類證明性文件，并明確注冊申請人對藥物的質(zhì)量要求；

（5）注冊申請人需在技術(shù)報告中提供藥物的藥學(xué)、藥理毒理研究資料綜述；

（6）提供含抗生素骨水泥產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程及關(guān)鍵控制點的研究資料，重點關(guān)注藥物與醫(yī)療器械結(jié)合工藝的研究資料、藥物與醫(yī)療器械結(jié)合后的產(chǎn)品加工工藝（如滅菌）對藥物性能影響的研究資料、醫(yī)療器械與藥物相互作用的研究性資料；

（7）提供含抗生素骨水泥產(chǎn)品中藥物含量選擇依據(jù)的相關(guān)研究資料或文獻資料；

（8）提交藥物釋放速率的研究資料或文獻資料；

（9）提供含抗生素骨水泥產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究資料，并根據(jù)研究結(jié)果確定產(chǎn)品的貯存條件及有效期；

（10）提供產(chǎn)品設(shè)計的立題依據(jù)，明確添加藥物的目的、作用、工作機理及其必要性；

（11）結(jié)合含抗生素骨水泥釋放藥物的速率及局部抗生素濃度變化、最低抑菌濃度（MIC）、防耐藥變異濃度值（MPC值）明確小劑量局部使用抗生素是否引起耐藥性，并提供相關(guān)的驗證報告；

（12）結(jié)合全國及部分地區(qū)的細菌耐藥監(jiān)測報告、中國人群中關(guān)節(jié)感染分離菌、抗生素的抗菌譜、抗菌活性、抗生素對主要目標細菌的耐藥率等。請說明藥物對細菌的敏感率在臨床治療時的可接受標準，提交支持文件，并提供含抗生素骨水泥治療關(guān)節(jié)感染有效性的證據(jù)。

7. 滅菌/除菌工藝研究

描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確產(chǎn)品滅菌工藝方法和參數(shù)（環(huán)氧乙烷滅菌、輻照滅菌、超濾除菌）和無菌保證水平（SAL），需充分考量滅菌方式對產(chǎn)品及聚合后骨水泥性能的影響并提供滅菌確認報告。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

8. 產(chǎn)品有效期和包裝研究

提供產(chǎn)品有效期和包裝的驗證報告（包括產(chǎn)品物理、化學(xué)、功能穩(wěn)定性和包裝密封穩(wěn)定性的驗證資料）。重點關(guān)注組分的穩(wěn)定性，如單體黏度變化，過氧化苯甲酰含量的變化，以及骨水泥力學(xué)性能表現(xiàn)。

9. 臨床前動物實驗

對于產(chǎn)品作用機理、單體釋放行為或藥代動力學(xué)與同類已上市骨水泥顯著不同的產(chǎn)品，必要時，需開展動物試驗對產(chǎn)品進行評價，建議根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途在適合的動物模型中進行器械的性能評價。

10. 其他資料

證明產(chǎn)品安全、有效的其他研究資料。

（三）生產(chǎn)制造信息

1. 詳述產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝（包括詳細配制過程描述，如適用），注明關(guān)鍵工序和特殊過程，并說明其過程控制點。如適用，請明確產(chǎn)品生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況并提交相應(yīng)的驗證資料，依據(jù)有關(guān)殘留評價研究結(jié)果，給出安全性風(fēng)險評估的合理性結(jié)論。

2. 生產(chǎn)場地

有多個研制、生產(chǎn)場地，需概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（四）風(fēng)險分析資料

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，注冊申請人需對產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過程、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)實施風(fēng)險管理。每一種可能的潛在危險（源），以及風(fēng)險發(fā)生的原因、危險（源）水平、采取的降低風(fēng)險的措施以及剩余危害可接受性評定。

（五）產(chǎn)品檢驗報告

注冊申請人需提供具有醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的檢驗報告和預(yù)評價意見。此外，還需提供檢驗樣品規(guī)格型號的選擇依據(jù)。

所檢驗型號產(chǎn)品需是本注冊單元內(nèi)能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。

（六）產(chǎn)品技術(shù)要求

提供產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標及檢驗方法的確定依據(jù)，提供所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)，提供涉及的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。

性能指標需根據(jù)產(chǎn)品特性制定，包括但不限于：

1. 理化性能：外觀、穩(wěn)定性、內(nèi)容物精度、擠入度（如適用）、凝固特性（面團時間、凝固時間、最高溫度）、平均抗壓強度、抗彎模量、抗彎強度、環(huán)氧乙烷殘留量；

2. 對于所含藥品成分（抗生素等），需制定藥物定性、定量指標。對抗生素的含量、抗生素釋放量、抗生素維持有效釋放量的最長時間、抗菌/抑菌性能試驗進行規(guī)定并檢測；

3. X射線可見性；

4. 熱原；

5. 無菌。

（七）臨床評價

按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）提交臨床評價資料，如通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價時，除《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)要求項目外，還需充分考慮本指導(dǎo)原則三、（二）研究資料中所列項目，對申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品進行對比。進口醫(yī)療器械還需提供境外政府醫(yī)療器械主管部門批準該產(chǎn)品上市時的臨床評價資料。注冊申請人通過醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)申報注冊的，還需滿足《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）的相關(guān)要求。涉及臨床試驗的需納入使用骨水泥的髖關(guān)節(jié)病例或膝關(guān)節(jié)病例，各類型病例需分別具有統(tǒng)計學(xué)意義；臨床觀察時間不少于12個月；評價指標需充分考量假體植入后的穩(wěn)定性。

（八）產(chǎn)品說明書和標簽

產(chǎn)品說明書和標簽需符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求，此外需注意：

1. 明確骨水泥的各組分的比例；

2. 明確骨水泥的準備事項及與其配合使用的攪拌和注射裝置的要求；

3. 需列出禁忌癥，如對產(chǎn)品原材料或成分有過敏史者禁用。相關(guān)抗生素過敏的提示（如適用）；

4. 警示信息及防范措施：在植入骨水泥過程中和剛完成植入之后，必須謹慎監(jiān)控血壓、脈搏和呼吸，這些生命體征如出現(xiàn)任何重大改變，必須立即采取適當?shù)拇胧?/p>

5. 明確產(chǎn)品的儲存條件如溫度、濕度等；

6. 列出產(chǎn)品建議的操作環(huán)境溫度，及相應(yīng)溫度下的工作特征。

四、參考法規(guī)及標準

1. 《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

2. 《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3. 《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

4. 《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

5. 《中華人民共和國藥典》（2015年版）

6. YY0459-2003 外科植入物 丙烯酸類樹脂骨水泥

7. GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》系列標準

8. 《無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2009〕519號）

9. 《關(guān)于發(fā)布無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號）

9. YY/T 1429-2016《外科植入物 丙烯酸樹脂骨水泥 矯型外科用丙烯酸類樹脂骨水泥彎曲疲勞性能試驗方法》

10. Guidance for Industry and FDA- Class II Special Controls Guidance Document: Polymethylmethacrylate （PMMA） Bone Cement

五、起草單位

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負責解釋。