附件：醫(yī)療器械產(chǎn)品受益-風(fēng)險評估注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（含附錄A 受益-風(fēng)險評估表；B 假設(shè)性示例；C 基于受益-風(fēng)險評估的實例）.doc

醫(yī)療器械產(chǎn)品受益-風(fēng)險評估注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2019年第79號）

本指導(dǎo)原則旨在為審評機構(gòu)在醫(yī)療器械上市前申報和審評過程中需要進行受益-風(fēng)險評估時應(yīng)考慮的主要因素。通過受益-風(fēng)險評估表，列出統(tǒng)一的申請/審評考慮因素，有利于提高上市前評審過程的可預(yù)測性、一致性和透明度。

本指導(dǎo)原則是供審評機構(gòu)使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、范圍

本指導(dǎo)原則闡釋了審評機構(gòu)在醫(yī)療器械技術(shù)審評過程中需要進行受益-風(fēng)險評估時應(yīng)考慮的主要因素。在受益風(fēng)險權(quán)衡不易時，起工具作用，必要時啟用。本指導(dǎo)原則中討論的概念適用于從設(shè)計到銷售的醫(yī)療器械全生命周期過程。因此，在設(shè)計、臨床前測試、臨床評價、設(shè)計變更等階段，注冊申請人可以考慮本指導(dǎo)原則中規(guī)定的受益-風(fēng)險因素。

二、受益-風(fēng)險評估中考慮的因素

（一）器械受益的評估

可能的受益：通過單獨或總體考慮以下因素進行評估：在器械的預(yù)期用途范圍內(nèi)，包括目標人群范圍內(nèi)，考慮可能受益的以下各因素。這些評估因素的內(nèi)容是提示性的，通過這些因素或方法從數(shù)據(jù)中得出推論，而非提供器械相關(guān)數(shù)據(jù)要求。

1.受益的類型

包括但不限于器械對臨床應(yīng)用、患者健康及目標人群中患者滿意度的影響（如改善患者自理能力、提高生活質(zhì)量、功能恢復(fù)、提高生存率、預(yù)防功能喪失以及改善癥狀等）。這些指示臨床受益的終點通常可以直接測量，但在某些情況下可能需要使用經(jīng)過驗證的替代終點證明。對于診斷器械，可能需要按照器械的公眾健康受益評估，因為此類器械能夠識別特定的疾病并由此預(yù)防疾病的傳播，預(yù)測將來疾病的發(fā)生，提供疾病的早期診斷，或者識別該給定療法更可能受益的患者。

2.受益的大小

根據(jù)特定評價終點或評估是否達到了預(yù)定的健康閾值等評估受益，通常使用臨床評分量表。通過評分量表測定的改變、終點改善或惡化、參與者健康情況改變等，我們可以評估患者受益的大小。同時考慮不同人群受益大小的變化。

3.受益的概率

根據(jù)提供的數(shù)據(jù)，有可能預(yù)測哪些患者將會受益。數(shù)據(jù)可能表明，在目標人群中只有小部分患者受益，或者在整個目標人群患者中某種受益經(jīng)常發(fā)生。另外也有可能的是，不同的患者亞組獲得的受益不同，或同種受益的程度不同。如果可以識別亞組，則指定器械適用于該亞組患者。此外，在權(quán)衡受益和風(fēng)險時應(yīng)同時考慮受益和風(fēng)險的大小和概率。與大部分參與者獲得小的受益相比，小部分參與者獲得大的受益可能導(dǎo)致不同的判定結(jié)果。舉例來說，對于某種大的受益，即使僅有少數(shù)人獲益，也可判定其受益大于風(fēng)險；對于小的受益，除非受益人群眾多，否則不可判定受益大于風(fēng)險。

4.效果的持續(xù)時間

有些治療方法是治愈性的，有些需要長期重復(fù)治療。一般來講，治療效果的持續(xù)時間可能會直接影響其受益的確定。必須長期重復(fù)的治療可能引入更大的風(fēng)險，或者受益可能會隨著治療的重復(fù)而逐漸減弱。

（二）器械風(fēng)險的評估

應(yīng)綜合考慮以下因素評估可能的風(fēng)險/傷害的程度：

1. 與器械使用有關(guān)的不良事件的嚴重度、類型、數(shù)量和發(fā)生率

（1）器械相關(guān)的嚴重傷害-因使用器械引起，有下列情況之一者視為嚴重傷害：危及生命；導(dǎo)致機體功能的永久性傷害或者機體結(jié)構(gòu)的永久性損傷；必須采取醫(yī)療措施才能避免上述永久性傷害或者損傷。

（2）器械相關(guān)的非嚴重傷害-因使用器械引起，且不符合嚴重傷害的其他傷害。

（3）使用中的并發(fā)癥-不屬于不良事件，且不是因器械使用而直接引起的傷害。舉例來說，由于器械植入而引起的麻醉相關(guān)的并發(fā)癥。對于體外診斷器械產(chǎn)品，采集人體樣本所帶來的風(fēng)險也應(yīng)予以考慮。

2. 不良事件的概率

預(yù)期使用人群中，預(yù)計將會遭遇傷害事件的人數(shù)比例。在概率計算過程中應(yīng)考慮該事件是發(fā)生一次還是多次。

3. 不良事件的持續(xù)時間

有些器械可能會導(dǎo)致暫時的、輕微的傷害；有些器械可能會導(dǎo)致重復(fù)但可逆的傷害；而有些器械可能會導(dǎo)致永久性的、不可逆的傷害。審評機構(gòu)將考慮傷害的嚴重性及其持續(xù)時間。

4. 假陽性或假陰性診斷結(jié)果引起的風(fēng)險

假陽性和假陰性相關(guān)風(fēng)險可以是多種的。舉例來說，如果某種診斷器械給出了假陽性結(jié)果，患者可能接受不必要的治療（并導(dǎo)致伴隨該治療出現(xiàn)的所有風(fēng)險），或可能被誤診某種嚴重疾病。如果診斷器械給出了假陰性結(jié)果，患者可能無法接受有效治療（并由此錯過治療帶來的受益），或未被得出正確的疾病診斷。

還應(yīng)考慮使用某種器械可能引起的不同類型傷害事件的數(shù)量，以及它們累積產(chǎn)生的影響的嚴重性。當多個傷害事件同時發(fā)生時，將產(chǎn)生更大的累積影響。舉例來說，一個傷害事件在單獨發(fā)生時被視為輕微影響，但當它與其他傷害事件一同發(fā)生時，則可能對患者產(chǎn)生重大的累積影響。

（三）在評估器械可能的受益和風(fēng)險時考慮的其他因素

1. 不確定性

器械受益和風(fēng)險的確定程度是評估受益-風(fēng)險時應(yīng)考慮的一個因素。諸如臨床試驗設(shè)計不合理、實施質(zhì)量不佳，或者數(shù)據(jù)分析不充分等因素，可能導(dǎo)致研究結(jié)果的確定性降低。此外，對于在試驗設(shè)計中無法對研究者和參與者設(shè)盲的器械類型，有時很難區(qū)分真實效果和安慰劑效應(yīng)；研究結(jié)果的可重復(fù)性、分析方法的確認、其他類似研究的結(jié)果，以及研究是否為同類首次或獨立研究等因素都會影響確定性水平；試驗結(jié)果對預(yù)期治療和使用人群的可推廣性非常重要。舉例來說，如果該器械使用者需要經(jīng)過深層次培訓(xùn)或達到專業(yè)化水平，則試驗結(jié)果可能并不適合推廣到更廣泛的醫(yī)生群體；如果該器械預(yù)期用于診斷亞組人群的某種疾病，則可能無法推廣到一般人群?？傊紤]臨床試驗人群對預(yù)期的適用人群的代表性非常重要。

2. 以患者為中心的評估和患者報告結(jié)局

以患者為中心、經(jīng)過驗證的的衡量標準，例如與健康有關(guān)的生活質(zhì)量指標和其他患者報告結(jié)局（如患者疼痛或身體機能的評級或評分），可幫助患者和醫(yī)務(wù)人員討論和決定治療方案，并且可以作為產(chǎn)品受益方面的證據(jù)。這類型衡量標準可以使醫(yī)生站在患者角度，更好地量化器械產(chǎn)生的影響，并幫助患者在了解更多信息的情況下做出決定。

3. 疾病的表征

疾病的治療或診斷情況、臨床表現(xiàn)、對患者的影響方式、診斷后是否需要治療、如何治療、病史及治療進展（如病情是日漸好轉(zhuǎn)還是惡化，預(yù)計其概率分別是多少）等均為審評機構(gòu)進行疾病表征以及確定受益與風(fēng)險時考慮的重要因素。

4. 患者的觀點

如果風(fēng)險是可識別、可確定的，患者的風(fēng)險接受水平會存在差異，而這種差異將影響患者個體決定，即與可能獲得的受益相比，風(fēng)險是否可接受。在做出批準受益風(fēng)險決策時，審評機構(gòu)發(fā)現(xiàn)相當一部分患者對受益與風(fēng)險的觀點表現(xiàn)為愿意承受非常高等級的風(fēng)險以獲得可能的受益，尤其是該受益可以改善生活質(zhì)量的情況下。在風(fēng)險和受益難以評估的時候，患者的觀點有助于審評員做出最終決策。不僅是單方面評估，患者偏好的評估還應(yīng)考慮患者是否愿意使用器械，是否愿意接受風(fēng)險以換取可能的受益，以及評估患者如何權(quán)衡不同治療方案的風(fēng)險與受益。

患者偏好研究可以提供患者如何評價受益與風(fēng)險的觀點。在眾多治療的結(jié)果或其他特征中，患者對特定方案或選項的選擇意愿和接受程度會有所不同，將患者對不同治療方案的選擇意愿和接受程度進行定性定量的評估，即為患者偏好信息。審評機構(gòu)還可以考慮看護人（例如父母）和醫(yī)務(wù)人員對特定器械的受益風(fēng)險評估的相關(guān)性的偏好。

與患者風(fēng)險承受能力和其它以患者為中心的評估標準的設(shè)定將視情況而定?？紤]因素包括疾病的性質(zhì)、狀況、現(xiàn)有可采用的治療手段，以及其受益風(fēng)險。

在評估這些數(shù)據(jù)時，有些患者為實現(xiàn)較低的受益愿意承擔非常高的風(fēng)險，而其它患者則更加排斥風(fēng)險。因此，在確定器械是否有效時，審評機構(gòu)將考慮構(gòu)成患者觀點中有意義的受益的因素，因為某些患者可能比其他患者更重視受益。應(yīng)注意，如果某種器械對所有適用的患者來說，可能的風(fēng)險均超過可能的受益，則審評機構(gòu)將判定使用該器械本身是不合理的。

患者偏好信息可以顯示大多數(shù)患有特定疾病或處于特定病情的患者會考慮接受的受益風(fēng)險情況。很多因素都可能影響患者對受益風(fēng)險的看法，包括：

（1）疾病或病情的嚴重度

患有非常嚴重疾病的患者（如危及生命的疾?。┛梢猿惺芨蟮娘L(fēng)險。對于診斷器械，患者個體可能更排斥與嚴重疾病假陰性診斷相關(guān)的風(fēng)險。

（2）疾病的長期性

某些慢性疾病的患者，已經(jīng)適應(yīng)了所患疾病及其對日常生活的影響，因此他們可承受的風(fēng)險較低，且要求獲得更大的治療受益；而某些患有嚴重慢性疾病的患者可以承受更高的風(fēng)險以獲得較小的受益。

（3）替代治療/診斷

如果沒有其他治療/診斷方案可供選擇，即使受益較小，患者也可能愿意承受更大的風(fēng)險。

5. 可供選擇的替代治療或診斷

在做出關(guān)于受益風(fēng)險的判定時，審評機構(gòu)將考慮是否已經(jīng)批準了用于該適用范圍和患者人群的其他治療方案或診斷方案（包括非器械治療方法）。

在考慮其他療法時，審評機構(gòu)將考慮其治療效果如何；已知存在的風(fēng)險；在現(xiàn)行醫(yī)療實踐中的應(yīng)用；受益風(fēng)險情況；以及可用的替代方案如何滿足患者和施治者的需求。受益風(fēng)險對于具有明確受益的高風(fēng)險器械，如果其治療對象尚無可用的替代治療方案，審評機構(gòu)將考慮患者因無器械獲批而無法接受治療所面臨的風(fēng)險。舉例來說，即使一種新器械帶來顯著受益的可能性較低，但如果沒有其他可用的替代治療方案，且可能的受益超過可能的風(fēng)險，審評機構(gòu)仍有可能批準該產(chǎn)品。

6. 風(fēng)險降低和適應(yīng)癥限制

在適當?shù)那闆r下，使用風(fēng)險降低措施能夠降低傷害事件發(fā)生的概率并改善受益風(fēng)險狀況。最常用的風(fēng)險降低方式是在說明書、標簽中包含恰當?shù)男畔ⅲɡ缇嫘畔⒑皖A(yù)防措施等），或者限定產(chǎn)品的適用范圍。有些傷害可以通過其他形式的風(fēng)險控制措施降低，包括培訓(xùn)和患者告知信息。對于體外診斷器械，可以采用補充診斷試驗以降低風(fēng)險。

7. 上市后數(shù)據(jù)

器械在真實世界環(huán)境中的使用情況可以更好地體現(xiàn)器械的受益風(fēng)險。在做受益風(fēng)險的判定時，審評機構(gòu)可以考慮將收集上市后數(shù)據(jù)作為證明風(fēng)險控制措施有效性的方法，也可作為某種器械或特定患者人群的受益風(fēng)險的附加信息。

這類研究或器械用于真實世界后獲得的數(shù)據(jù)可能改變特定器械的受益風(fēng)險情況，尤其當其識別出了新風(fēng)險、確認特定的風(fēng)險已被降低、識別出最有可能發(fā)生不良事件的患者、或者更具體地區(qū)分出不同患者亞組對器械的響應(yīng)。

8. 解決臨床需求的新技術(shù)

在評估受益和風(fēng)險時，審評機構(gòu)將考慮器械是否采用了突破性技術(shù)，并解決了尚未被滿足的醫(yī)療需求。滿足以下條件時視為器械解決了尚未被滿足的醫(yī)療需求：與現(xiàn)有技術(shù)相比臨床上有顯著優(yōu)勢，與現(xiàn)有療法相比臨床有顯著受益，與現(xiàn)有療法相比帶來更低風(fēng)險，或者提供了沒有可用替代方案的治療或診斷方法。

解決臨床需求的新器械，往往其受益可能相對較小，即使申請人只能證明相對較小的可能受益，仍可認為該新器械具有合理的安全性和有效性。此外，創(chuàng)新技術(shù)的開發(fā)將來可以為患者提供額外的受益。隨著器械的持續(xù)改進，其受益風(fēng)險狀況可能會發(fā)生變化（例如受益可能增加或風(fēng)險可能降低），預(yù)期的安全性和有效性也可能發(fā)生變化，與初始器械相比，改進后的器械可能更具優(yōu)勢。在這些情況下，為了鼓勵創(chuàng)新，與大多數(shù)已經(jīng)確定的技術(shù)相比，在對創(chuàng)新器械的受益風(fēng)險評估中可以接受更大的不確定性，尤其是在可替代方案有限的情況下。

三、術(shù)語和定義

1. 嚴重度（severity）

危險（源）可能后果的度量。

2. 患者偏好信息（Patient preference information，簡稱PPI）

在眾多治療的結(jié)果或其他特征中，患者對特定方案或選項的選擇意愿和接受程度會有所不同，將患者對不同治療方案的選擇意愿和接受程度進行定性定量的評估。

3. 患者報告結(jié)局（patient-reported outcome，簡稱PRO）

通常為患者自身健康狀況相關(guān)的數(shù)據(jù)或信息，直接源自患者或受試者本人，而無需經(jīng)過臨床醫(yī)生或任何其他人員的校正或解讀。PRO數(shù)據(jù)可通過患者自我評估獲得，也可通過他人詢問來進行評估和記錄，但評估者應(yīng)僅記錄患者的直接反應(yīng)。

四、編寫單位

遼寧省藥械審評與監(jiān)測中心