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　　本文簡(jiǎn)要介紹FDA CDER對(duì)NDA或BLA審評(píng)的基本程序以及成功準(zhǔn)備和申請(qǐng)的關(guān)鍵要素。由于NDA或BLA內(nèi)容和審評(píng)過(guò)程很復(fù)雜，我們將會(huì)在后續(xù)的文章中對(duì)有關(guān)專題做更細(xì)致地分析與介紹，歡迎關(guān)注。如果您有特別感興趣的專題，請(qǐng)?jiān)诖宋南路搅粞苑答仭?/p>

　　01 NDA或BLA的要求

　　新藥申請(qǐng)是指NDA（New Drug Application）或BLA（Biologics License Application），其中NDA主要是指小分子化藥的上市申請(qǐng)；BLA是指生物制品的上市申請(qǐng)。

　　NDA/BLA中所需的文件應(yīng)該提供關(guān)于該藥物的完整研究資料和數(shù)據(jù)，包括臨床試驗(yàn)期間相關(guān)數(shù)據(jù)、藥物的成分、動(dòng)物研究的結(jié)果以及如何生產(chǎn)和包裝。

　　02 NDA/BLA審評(píng)過(guò)程

　　FDA CDER將NDA/BLA審評(píng)過(guò)程分成下列6個(gè)主要步驟（見(jiàn)下圖）：

來(lái)源：FDA CDER

　　1）申請(qǐng)前準(zhǔn)備（Pre-Submission Activities）

　　主要包括申請(qǐng)人向FDA提交NDA/BLA前涉及的各種準(zhǔn)備工作。申請(qǐng)人可以利用與FDA進(jìn)行pre-NDA/pre-BLA 會(huì)議等明確NDA/BLA應(yīng)該包含的文件資料，提高申請(qǐng)質(zhì)量。

　　2）收到申請(qǐng)后的處理和初期審核（Process Submission）

　　新藥申請(qǐng)由FDA文件控制室（Document Control Room）工作人員接收和處理，然后分發(fā)給適當(dāng)?shù)膶徳u(píng)部門。FDA項(xiàng)目經(jīng)理（Regulatory Project Manager, RPM）對(duì)NDA/BLA進(jìn)行初步評(píng)估，以確保滿足FDA基本要求和申請(qǐng)人已支付審評(píng)費(fèi)用或費(fèi)用得到免除。在這個(gè)階段，參與項(xiàng)目評(píng)審的審評(píng)團(tuán)隊(duì)將會(huì)確定。

　　3）計(jì)劃審評(píng)（Plan Review）

　　審評(píng)團(tuán)隊(duì)對(duì)NDA或BLA和相關(guān)標(biāo)簽進(jìn)行初步評(píng)審。每個(gè)學(xué)科在審評(píng)第45天（優(yōu)先審評(píng)在第30天）舉行的提交會(huì)議上就遞交申請(qǐng)的可受理性（Fileability）提出建議。如果發(fā)現(xiàn)申請(qǐng)可受理，則召開(kāi)規(guī)劃會(huì)議以進(jìn)一步討論審評(píng)時(shí)間表、標(biāo)簽修訂和審評(píng)的大體規(guī)劃。

　　4）審評(píng)（Conduct Review）

　　在審評(píng)階段，主要審評(píng)人員從科學(xué)及藥政法規(guī)角度審評(píng)分析他們所承擔(dān)的部分，提出標(biāo)簽修改建議，并撰寫審評(píng)意見(jiàn)；團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人與審評(píng)人員溝通互動(dòng)并定期提供指導(dǎo)。在審評(píng)過(guò)程中，申請(qǐng)人和FDA的審評(píng)團(tuán)隊(duì)有幾次非常重要的會(huì)議，例如中期審評(píng)會(huì)議（Mid-Cycle Review Meeting），后期審評(píng)會(huì)議（Late-Cycle Review Meeting）等。FDA在審評(píng)階段會(huì)對(duì)選定的實(shí)驗(yàn)室、臨床基地和生產(chǎn)工廠分別完成GLP、GCP和GMP檢查。

　　5）對(duì)申請(qǐng)做出官方?jīng)Q定（Take Official Action）

　　簽署新藥申請(qǐng)決定的負(fù)責(zé)人（Signatory Authority）根據(jù)對(duì)做出決定的相關(guān)文件審查以及與審評(píng)團(tuán)隊(duì)的討論，簽署FDA對(duì)新藥申請(qǐng)采取的決定（Approval or Complete Response）。對(duì)申請(qǐng)做出的最終決定會(huì)傳達(dá)給所有審評(píng)團(tuán)隊(duì)成員。

　　對(duì)于一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的NDA/BLA（包括有效性補(bǔ)充申請(qǐng)），F(xiàn)DA從收到申請(qǐng)到做出決定需要12個(gè)月；對(duì)于優(yōu)先審評(píng)，F(xiàn)DA從收到申請(qǐng)到做出決定需要8個(gè)月。

　　6）申請(qǐng)審評(píng)后的反饋（Post-Action Feedback）

　　本項(xiàng)程序的重點(diǎn)是從審評(píng)經(jīng)驗(yàn)中學(xué)習(xí)。申請(qǐng)方可以選擇和FDA舉行審評(píng)結(jié)束會(huì)議（通常在收到未批準(zhǔn)的Complete Response之后舉行）或NDA/BLA批準(zhǔn)后的反饋與經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)交流會(huì)議。

　　03 NDA/BLA成功準(zhǔn)備和申請(qǐng)的關(guān)鍵

　　（以下內(nèi)容完全根據(jù)團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)）

　　NDA/BLA的準(zhǔn)備、提交和在整個(gè)FDA審評(píng)過(guò)程中的支持是及時(shí)獲得FDA批準(zhǔn)、推出新藥或生物制品的關(guān)鍵組成部分。從早期規(guī)劃開(kāi)始，申請(qǐng)方必須認(rèn)真考慮和解決許多重要環(huán)節(jié)的影響因素和可能出現(xiàn)的問(wèn)題，以確保最大限度取得成功。

　　提前制定總體申請(qǐng)計(jì)劃對(duì)項(xiàng)目成功非常重要，我們建議在NDA/BLA遞交前12-18個(gè)月開(kāi)始準(zhǔn)備。而要做好計(jì)劃，首先要清晰理解項(xiàng)目的目標(biāo)，并且組建一個(gè)合格的跨職能團(tuán)隊(duì)，從中獲得專家（以及管理層）對(duì)新藥申請(qǐng)計(jì)劃的意見(jiàn)。制定的計(jì)劃應(yīng)包含項(xiàng)目研發(fā)進(jìn)程，并遵循最新的法規(guī)要求和有關(guān)指導(dǎo)原則。此外，應(yīng)該定期對(duì)該計(jì)劃進(jìn)行審查和更新，以適應(yīng)內(nèi)部（即研發(fā)過(guò)程中產(chǎn)生的CMC、臨床前和臨床數(shù)據(jù)）和外部（例如競(jìng)爭(zhēng)格局、法規(guī)要求、臨床用藥標(biāo)準(zhǔn)等）環(huán)境的變化。一旦計(jì)劃到位，各職能部門都需要按計(jì)劃努力收集和整理數(shù)據(jù)。

　　下一步就是為NDA/BLA的準(zhǔn)備工作奠定基礎(chǔ)。這包括制定符合藥政監(jiān)管要求和指導(dǎo)原則的數(shù)據(jù)處理、文件準(zhǔn)備和控制以及質(zhì)量保證程序的內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)。各部門都應(yīng)該熟悉所需的文檔標(biāo)準(zhǔn)（eCTD 模塊、分級(jí)標(biāo)題、TOC 層次結(jié)構(gòu)）。指導(dǎo)NDA/BLA準(zhǔn)備的一個(gè)有效方法是創(chuàng)建NDA/BLA模板和索引，它涉及所有必需的組成部分（FDA申請(qǐng)表格、必需的摘要/數(shù)據(jù)表格等）并列出按照計(jì)劃每個(gè)部門應(yīng)該完成的報(bào)告。與總體規(guī)劃一樣，應(yīng)定期審查和更新模板。

　　當(dāng)最后一項(xiàng)臨床研究（通常是關(guān)鍵療效研究Pivotal Study）接近完成時(shí)，應(yīng)該開(kāi)始著手準(zhǔn)備NDA/BLA提交工作。例如，確認(rèn)所有NDA/BLA內(nèi)容都能以FDA接受的eCTD格式遞交，計(jì)劃并適時(shí)安排與FDA的Pre-NDA/BLA會(huì)議以得到FDA的反饋，并根據(jù)FDA的意見(jiàn)和建議調(diào)整申請(qǐng)方案。

　　最后一步是支持FDA審評(píng)和檢查、批準(zhǔn)和上市的活動(dòng)。這包括確保每個(gè)部門在審評(píng)期間隨時(shí)準(zhǔn)備好對(duì)FDA詢問(wèn)（Inquiry/Information Request）做出迅速和高質(zhì)量回復(fù)。在NDA/BLA遞交后的8個(gè)月（優(yōu)先審評(píng)）或12個(gè)月（標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)）內(nèi)，特別是在FDA對(duì)新藥申請(qǐng)做出決定前的三個(gè)月左右，F(xiàn)DA的詢問(wèn)非常頻繁。對(duì)FDA詢問(wèn)的快速回復(fù)對(duì)于新藥及時(shí)批準(zhǔn)至關(guān)重要。因此，申請(qǐng)人應(yīng)該充分做好需要修訂初稿和最終標(biāo)簽的預(yù)期準(zhǔn)備。同時(shí)，CMC和臨床基地也必須準(zhǔn)備好即將到來(lái)的FDA批準(zhǔn)前現(xiàn)場(chǎng)檢查。此外，提前規(guī)劃批準(zhǔn)后和產(chǎn)品上市活動(dòng)也是必要的。FDA批準(zhǔn)函通常包括多項(xiàng)強(qiáng)制性承諾，例如安全性更新報(bào)告、提交上市前廣告、提交更新的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、上市后研究（特殊人群，如兒童）等。

　　除了上述流程考慮因素之外，還有幾個(gè)重要因素也會(huì)決定NDA/BLA成功與否。其中首要條件是需要有對(duì)整個(gè)項(xiàng)目進(jìn)展、申請(qǐng)準(zhǔn)備和審評(píng)流程全面了解、稱職和始終如一的領(lǐng)導(dǎo)。NDA/BLA過(guò)程漫長(zhǎng)而復(fù)雜，過(guò)程中會(huì)有許多挑戰(zhàn)。擁有一位敬業(yè)、對(duì)藥物開(kāi)發(fā)具有廣泛理解和知識(shí)、并善于管理與協(xié)調(diào)人員、勇于克服挑戰(zhàn)的項(xiàng)目領(lǐng)導(dǎo)者，對(duì)于新藥申請(qǐng)成功至關(guān)重要。

　　項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)成員之間、項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)與管理層之間，以及申請(qǐng)方與合作服務(wù)公司的信任和有效溝通是獲得成功的另一個(gè)重要因素。當(dāng)出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，能夠及時(shí)有效解決，避免延誤。

　　申請(qǐng)方公司和團(tuán)隊(duì)以及合作服務(wù)公司的承諾及敬業(yè)也非常關(guān)鍵。新藥申請(qǐng)的準(zhǔn)備是一項(xiàng)非常龐大而復(fù)雜的任務(wù)，涉及許多流程步驟。團(tuán)隊(duì)無(wú)法控制的意外結(jié)果和因素（例如，病人入組緩慢、臨床CRO的延遲等）都可能會(huì)對(duì)NDA/BLA進(jìn)程造成挑戰(zhàn)。發(fā)生這種情況時(shí)，高級(jí)管理層和團(tuán)隊(duì)成員對(duì)解決這些挑戰(zhàn)的承諾（例如通過(guò)分配額外資源以及勤奮工作）都非常關(guān)鍵。

　　NDA/BLA的最終目標(biāo)是獲得FDA批準(zhǔn)，因此，項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)的每個(gè)成員都必須分擔(dān)藥政法規(guī)部門（Drug Regulatory Affairs，DRA）的角色。這意味著每個(gè)人都應(yīng)該熟悉與其工作相關(guān)的所有審評(píng)與監(jiān)管要求，并確保遵守這些要求。同樣，當(dāng)團(tuán)隊(duì)成員需要尋求藥政法規(guī)建議時(shí)，DRA（包括合作服務(wù)公司）應(yīng)該有一個(gè)有效提供指導(dǎo)的機(jī)制。

　　信息來(lái)源：
　　[1] FDA. CDER 21stCentury Review Desk Reference Guide: New Drug Application and Biologics License Application Reviews.
　　[2] FDA Guidance for Industry and Review Staff: Good Review Management Principles and Practices for New Drug Applications and Biologics License Applications. September 2018（Rev. 1）.
　　[3] CDER MAPP 6010.5: NDAs and BLAs: Filing Review Issues. March 2018.
　　[4] CDER MAPP 6025.4: Good Review Practice: Refuse To File. September 2018.
　　來(lái)源：奧來(lái)恩