附件：脫細胞基質(zhì)軟組織創(chuàng)面修復(fù)材料產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則（2025年第12號）.doc

脫細胞基質(zhì)軟組織創(chuàng)面修復(fù)材料產(chǎn)品
注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人（以下簡稱申請人）對脫細胞基質(zhì)軟組織創(chuàng)面修復(fù)材料產(chǎn)品注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門提供參考。

本指導(dǎo)原則系對脫細胞基質(zhì)軟組織創(chuàng)面修復(fù)材料產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求。申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于動物來源的脫細胞基質(zhì)材料制成的、借助手術(shù)方式替代人體皮膚表面或眼表面、并且在手術(shù)過程結(jié)束后留在人體內(nèi)30日（含）以上或被人體吸收的創(chuàng)面修復(fù)醫(yī)療器械產(chǎn)品。

本指導(dǎo)原則中涉及的脫細胞基質(zhì)材料，不含活細胞，保留了原細胞外基質(zhì)的主要成分及結(jié)構(gòu)，形態(tài)是固態(tài)的膜或片狀，可包含引流孔。根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，其中用于皮膚缺損創(chuàng)面修復(fù)的產(chǎn)品分類編碼包括13-10-01、13-10-02等；用于眼表創(chuàng)面修復(fù)、角膜板層移植的產(chǎn)品分類編碼包括16-07-10等。

本指導(dǎo)原則不適用于顆粒/微粒形態(tài)的脫細胞基質(zhì)材料產(chǎn)品。

本指導(dǎo)原則不適用于創(chuàng)面的臨時覆蓋物或敷料。

其他相關(guān)產(chǎn)品可參考本指導(dǎo)原則適用部分。

脫細胞基質(zhì)材料制成的組織工程產(chǎn)品、藥械組合產(chǎn)品在參考本指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，宜符合相關(guān)規(guī)章、指導(dǎo)原則。

二、注冊審查要點

注冊申報資料應(yīng)滿足現(xiàn)行醫(yī)療器械注冊申報資料通用要求，并在其基礎(chǔ)上重點考慮以下內(nèi)容：

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品中文名稱應(yīng)采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國家標準、行業(yè)標準中的通用名稱，并符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》的要求?？蓞⒖枷嚓P(guān)臨床共識、指導(dǎo)原則確定產(chǎn)品核心詞，體現(xiàn)技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成或預(yù)期目的，如“皮膚替代物”“真皮替代物”“角膜植片”等，也可使用“修復(fù)材料”作為核心詞；可使用不超過3個特征詞，體現(xiàn)動物來源及部位、加工工藝、材料名稱等，如“豬真皮脫細胞基質(zhì)”等。

2.分類編碼

該類產(chǎn)品為第三類醫(yī)療器械，根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》選擇適宜的一級、二級產(chǎn)品類別。

3.注冊單元劃分

產(chǎn)品注冊單元的劃分宜符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》的要求。注冊單元劃分的原則及舉例包含并不限于：

3.1原材料來源動物種類不同，劃分為不同的注冊單元。

3.2原材料來源動物種類相同，但組織類型不同的，劃分為不同的注冊單元，如豬真皮來源與豬小腸黏膜下層來源的產(chǎn)品。

3.3采用不同脫細胞處理工藝的，如不同的物理、化學(xué)和/或生物技術(shù)的類型等，原則上劃分為不同的注冊單元。

3.4交聯(lián)與非交聯(lián)、不同交聯(lián)程度、濕態(tài)保存與冷凍干燥的產(chǎn)品，宜劃分為不同注冊單元。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品描述

1.1器械及操作原理描述

描述產(chǎn)品預(yù)期適用的創(chuàng)面情況、創(chuàng)面具體部位（若適用）、類型（如致傷因素）、程度或深度等。描述產(chǎn)品的使用方式、在創(chuàng)面愈合和修復(fù)過程中發(fā)揮的作用、隨愈合和修復(fù)過程中產(chǎn)品的降解規(guī)律與特征。

描述產(chǎn)品外觀、形狀、尺寸，并提供產(chǎn)品的宏觀及微觀形貌照片。描述材料成分、交聯(lián)情況（如是，明確交聯(lián)劑、交聯(lián)機理）、保存狀態(tài)（如為濕態(tài)保存，明確保存液）、滅菌方式及貨架有效期。

闡述產(chǎn)品來源的動物種屬、品系（如適用）、地理來源、年齡、取材部位、組織類型等，參考《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、YY/T 0771.2標準中相關(guān)要求。

如產(chǎn)品放置于保存液中或濕態(tài)保存，提供保存液各組分的作用、化學(xué)名稱、濃度信息。

列表提供與人體直接/間接接觸的組成成分信息，明確化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式、作用及機理，如有商品名、牌號、CAS號的宜進一步補充，如為混合物明確比例。提供原材料的供應(yīng)商名稱、對應(yīng)的入廠檢驗標準及入廠檢驗報告。

簡述脫細胞方法、具體步驟及脫細胞試劑信息，描述各工藝步驟及試劑發(fā)揮作用的機理。

提供產(chǎn)品的使用方法描述和/或圖示，如需清洗或復(fù)水，明確具體的操作步驟、時間，明確產(chǎn)品的縫合/固定方式等信息。

1.2型號規(guī)格

提供產(chǎn)品各型號規(guī)格的劃分說明。

對于存在多種型號、規(guī)格的產(chǎn)品，宜有明確的區(qū)分，如尺寸、厚度等，不應(yīng)有“定制特殊尺寸”描述。

1.3器械包裝描述

提供包裝形式描述及照片。提供初包裝材料列表，包含材料化學(xué)名稱、牌號（如有）、尺寸信息。說明產(chǎn)品的包裝方式及材料與滅菌方式的兼容性。

含有保存液或濕態(tài)保存的產(chǎn)品，提供與液體接觸的初包裝材料的安全性證明資料。

1.4研發(fā)歷程

闡述產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的，包含并不限于目前臨床上未被滿足的需求、現(xiàn)有的醫(yī)療器械或其他診療手段的分析等，申報產(chǎn)品相對于現(xiàn)有產(chǎn)品或診療手段的風(fēng)險及受益。

提供申報產(chǎn)品的研發(fā)歷程。首先闡述選擇動物來源的原因和優(yōu)勢，提供動物種類及取材部位的選擇依據(jù)，宜結(jié)合取材部位的解剖學(xué)、組織學(xué)結(jié)構(gòu)及組成信息（包含細胞種類、細胞外基質(zhì)組成等）。其次闡述申報產(chǎn)品加工工藝的選擇依據(jù)及過程，宜結(jié)合脫細胞工藝及試劑的脫細胞機理及效果、交聯(lián)工藝及交聯(lián)程度（如有）等。提供原材料及加工工藝等在國內(nèi)外已上市同類產(chǎn)品中的應(yīng)用情況。如已上市產(chǎn)品經(jīng)驗數(shù)據(jù)、文獻等不充分，宜提供包含試驗數(shù)據(jù)的研發(fā)總結(jié)，考慮產(chǎn)品原材料的差異、加工工藝條件邊界，對所制備產(chǎn)品的成分及結(jié)構(gòu)、性能，進而對產(chǎn)品安全性、有效性的影響。

如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，提供具體信息以及選擇其作為研發(fā)參考的原因。

1.5與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

列表對比說明申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料（包括原材料來源、加工工藝）、性能指標、作用方式，以及適用范圍等方面的異同，有差異的項目進一步說明針對差異引入的風(fēng)險而開展的研究。

2.適用范圍和禁忌證

描述產(chǎn)品的適用范圍，應(yīng)與臨床評價資料相一致。產(chǎn)品適用范圍宜明確創(chuàng)面的分類、部位、嚴重程度等信息。

描述產(chǎn)品的適用人群信息，患者選擇標準的信息，以及使用過程中需要監(jiān)測的參數(shù)、考慮的因素。

描述產(chǎn)品的禁忌證，如不適宜使用的人群、疾病、創(chuàng)面情況等。

3.申報產(chǎn)品上市歷史

如適用，提交申報產(chǎn)品在各國家或地區(qū)的上市批準時間、銷售情況（如歷年銷售量）等；說明申報產(chǎn)品與其他國家和地區(qū)上市時的異同；提供不良事件和召回的發(fā)生情況及比例，申請人采取的處理和解決方案，分析事件發(fā)生的原因，以及對產(chǎn)品安全性、有效性評價的影響等。

（三）非臨床資料

1.風(fēng)險管理資料

申請人宜根據(jù)GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械應(yīng)用》、YY/T 0771動物源醫(yī)療器械系列標準、《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等，對產(chǎn)品全生命周期進行風(fēng)險管理，包括原材料收集及儲運、加工制造、包裝和滅菌、終產(chǎn)品儲運、使用等各個環(huán)節(jié)，提供包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價、風(fēng)險控制、剩余風(fēng)險判定、綜合風(fēng)險判定的風(fēng)險管理報告。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

針對所有醫(yī)療器械及適用于此類產(chǎn)品的條款和要求，特別是A13部分“含有生物源材料的醫(yī)療器械”，參照《醫(yī)療器械安全和性能基本原則符合性技術(shù)指南》判定適用性和提供資料，如有其他證明符合性的方法及客觀證據(jù)也可提供。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

3.1產(chǎn)品技術(shù)要求需按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》要求進行編制。

3.2此類產(chǎn)品的來源（動物種類及部位）、加工工藝條件、預(yù)期用途等可能差異很大，因此宜根據(jù)臨床應(yīng)用及需求制定終產(chǎn)品的性能指標，參考適用的標準、指導(dǎo)原則，制定可進行客觀判定的成品的功能性、安全性指標；以下指標中如不適用于申報產(chǎn)品的，需提供充分說明；如不能反映申報產(chǎn)品特性的，需增加適宜的指標。

3.2.1產(chǎn)品外觀、復(fù)水后外觀（如適用）、保存液外觀（如有）；尺寸（長度、寬度、厚度）及允差（或范圍）、其他關(guān)鍵尺寸。必要時，制定結(jié)構(gòu)特性指標（如孔結(jié)構(gòu)）。

3.2.2根據(jù)臨床需求制定適用的力學(xué)性能，如拉伸強度及拉伸伸長率、撕裂強度、縫合強度（適用于臨床使用需縫合的產(chǎn)品）、連接/結(jié)合強度（適用于多層復(fù)合產(chǎn)品）等。

3.2.3用于角膜創(chuàng)面修復(fù)的產(chǎn)品制定透光性能。

3.2.4根據(jù)產(chǎn)品組成特征制定材料表征指標，如總蛋白含量、膠原蛋白含量等。

3.2.5制定雜質(zhì)控制相關(guān)指標，如重金屬總量、有害微量元素、熾灼殘渣、加工試劑殘留（如交聯(lián)劑、表面活性劑、脫細胞試劑、滅菌劑、溶劑等）、環(huán)氧乙烷殘留（適用于環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品）、有害大分子殘留等。

3.2.6采用交聯(lián)處理的產(chǎn)品制定交聯(lián)程度指標（如熱收縮溫度等）。

3.2.7無菌狀態(tài)提供的產(chǎn)品制定無菌指標。

3.2.8含有保存液的產(chǎn)品制定保存液相關(guān)性能。

3.3檢驗樣品應(yīng)為終產(chǎn)品，檢驗方法應(yīng)采用標準的試驗方法，或經(jīng)驗證的方法。如適用，需在模擬臨床使用的條件下檢驗，如經(jīng)清洗、復(fù)水處理。

3.4在產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中明確材料組織來源，脫細胞工藝類型（如物理、化學(xué)、生物方法等）。如含有保存液或濕態(tài)保存，明確保存液配方、濕態(tài)保存情況、初包裝材料名稱。

3.5提供檢驗報告中檢驗型號的典型性聲明，需結(jié)合性能指標及檢驗方法分析對典型性型號的要求，如不同厚度對性能的影響。

4.研究資料

提供非臨床研究綜述，如已有相關(guān)的標準、指導(dǎo)原則發(fā)布，提供申報產(chǎn)品對標準、指導(dǎo)原則中各項要求的適用性判定和說明。

結(jié)合臨床應(yīng)用及需求描述申報產(chǎn)品研究項目及其充分性。各項研究報告宜包含明確的研究目的、研究方法、具體的研究項目列表。采用實驗室研究的，宜提供試驗樣品的具體情況、樣品數(shù)量及制定依據(jù)、檢驗型號規(guī)格的可代表性分析等。各項研究選擇的產(chǎn)品型號規(guī)格、樣品的選取位置宜具有典型性，宜考慮不同的尺寸、不同厚度，在同一件產(chǎn)品上還宜考慮不同位置（中心與邊緣）、不同致密程度的差異，提供測試位置典型性分析。未采用申報產(chǎn)品終產(chǎn)品進行研究驗證的，應(yīng)提供原因及驗證樣品可代表性分析。

4.1性能研究

列表提供包含產(chǎn)品技術(shù)要求指標在內(nèi)的物理、化學(xué)性能研究項目的選擇依據(jù)，性能指標及檢驗方法的確定依據(jù)，研究項目的設(shè)計輸入來源及臨床意義。

研究項目與相關(guān)標準、指導(dǎo)原則中要求項目不一致的應(yīng)予以說明和分析。物理、化學(xué)性能指標的確定依據(jù)可以是相關(guān)標準、指導(dǎo)原則、醫(yī)學(xué)共識、公開發(fā)表的文獻、同類產(chǎn)品公開信息，宜同時提供以上資料的充分性分析；采用對比已上市同類產(chǎn)品驗證數(shù)據(jù)的方式，宜關(guān)注驗證方法對同類產(chǎn)品的適宜性，同類產(chǎn)品驗證樣品數(shù)量的充分性。定量的物理、化學(xué)指標宜與申報產(chǎn)品的驗證數(shù)據(jù)具有一致性。產(chǎn)品的檢驗方法宜使用標準方法，尚無標準方法的，宜提供自定方法的驗證過程和研究報告。

4.1.1物理性能研究

4.1.1.1提供產(chǎn)品的脫細胞效果及組織結(jié)構(gòu)研究資料，宜通過與原細胞外基質(zhì)進行對比的方式，聯(lián)合組織學(xué)分析、電子顯微鏡、顯微CT(Micro CT)等多種方法進行評價，觀察項目包含殘留細胞、細胞核及細胞碎片的數(shù)量，組成成分定性及分布，膠原蛋白纖維排列、分離、斷裂情況，形成的孔隙形態(tài)、尺寸大小、連通情況等。

4.1.1.2結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計，提供產(chǎn)品孔結(jié)構(gòu)的研究資料，如孔隙率等。

4.1.1.3提供產(chǎn)品外觀、尺寸的驗證資料，宜關(guān)注厚度在批次內(nèi)、批次間的一致性。

4.1.1.4提供產(chǎn)品的力學(xué)性能研究，包括拉伸強度及拉伸伸長率、縫合強度、撕裂強度、連接/結(jié)合強度等，不適用的項目提供理由。

若由于產(chǎn)品不均一性導(dǎo)致力學(xué)性能指標的范圍過大，宜進行針對性的完善，如不同方向上力學(xué)性能不同的需分別進行研究；或根據(jù)厚度的不同制定差異化的力學(xué)性能指標等。用于皮膚創(chuàng)面修復(fù)的產(chǎn)品，若適用，其力學(xué)性能宜與皮膚組織具有類似的彈性和延展性、抗壓縮性能，制定指標并研究。

4.1.1.5提供產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性研究。不同膠原蛋白類型、膠原蛋白的變性及交聯(lián)會導(dǎo)致熱穩(wěn)定性的變化，根據(jù)產(chǎn)品特性制定相關(guān)的指標，如熱收縮溫度和/或熱變性溫度等。

4.1.1.6采用交聯(lián)處理的產(chǎn)品，提供交聯(lián)程度、交聯(lián)均一性的研究資料。

4.1.1.7用于角膜創(chuàng)面修復(fù)的產(chǎn)品，提供透光性能研究資料。

4.1.1.8如產(chǎn)品臨床使用前需進行清洗、復(fù)水處理，宜提交操作方法對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及性能的影響的研究資料。

4.1.2化學(xué)表征及性能研究

提供產(chǎn)品主要成分及含量的研究資料，如總蛋白含量、膠原蛋白類型及含量、總糖、糖胺聚糖等。適用時，對產(chǎn)品中預(yù)期存在的其他組成成分進行識別和檢驗，必要時提供其定性定量驗證報告。如含有保存液，宜對保存液相關(guān)指標進行驗證。

對產(chǎn)品中非預(yù)期成分的殘留（如脂肪殘留、細胞成分殘留等）進行研究，必要時制定質(zhì)量控制指標。

對原材料收集、生產(chǎn)過程中引入并可能殘留在產(chǎn)品中的各類添加劑（包括并不限于消毒劑、脫細胞試劑、交聯(lián)劑、化學(xué)滅菌劑、溶劑、加工助劑等）、添加劑中的雜質(zhì)以及生產(chǎn)過程產(chǎn)生的副產(chǎn)物和降解產(chǎn)物等進行梳理，經(jīng)風(fēng)險分析認為必要的，制定檢驗方法和可接受限量，提供方法學(xué)驗證報告，提供可接受限量的制定依據(jù)和安全性分析。

4.1.3降解研究

提供體外降解研究資料。體外降解試驗條件宜模擬產(chǎn)品的臨床使用環(huán)境，研究降解產(chǎn)物、降解時間、產(chǎn)品性能的變化。對于適宜的指標可考慮采用加速降解的方式。如使用體外降解的數(shù)據(jù)評估體內(nèi)降解特性時，需提供合理性說明。

宜提供產(chǎn)品在預(yù)期使用部位的降解規(guī)律、降解周期、降解速率、降解過程中性能的變化、降解產(chǎn)物的代謝的文獻或研究資料。

采用交聯(lián)工藝處理的并預(yù)期可降解的產(chǎn)品，宜關(guān)注交聯(lián)部分的降解產(chǎn)物。

4.2生物學(xué)評價

此類產(chǎn)品屬于與損傷表面及組織持久接觸的醫(yī)療器械，申請人宜按照GB/T 16886.1給出的評價流程圖進行評價，標示采用的路徑，描述產(chǎn)品所用原材料及所有添加劑、加工助劑的成分信息。

根據(jù)GB/T 16886.1，宜考慮的生物學(xué)評價終點包括細胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性、亞急性全身毒性、亞慢性全身毒性、慢性全身毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性試驗、致癌性。其中致癌性、慢性全身毒性可綜合申報產(chǎn)品組成材料（包括可能殘留的加工助劑）的境內(nèi)外上市后臨床應(yīng)用情況進行評價。

4.3細菌內(nèi)毒素殘留

闡述申請人控制產(chǎn)品細菌內(nèi)毒素殘留的措施，制定細菌內(nèi)毒素殘留限量指標，提供限量指標的制定依據(jù)和驗證報告。

4.4生物源材料的安全性研究

提供原材料的來源、獲取、加工、保存、測試和處理過程的總結(jié)文件，并按照以下要求提供資料。

4.4.1病毒和/或傳染性因子滅活和去除的評價和研究

闡述原材料來源，說明生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和/或傳染性因子的工藝過程。

動物源性來源的產(chǎn)品，按照YY/T 0771動物源醫(yī)療器械系列標準、《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，提供從源頭和工藝過程兩方面控制病毒和/或傳染性因子的分析報告，包括并不限于飼養(yǎng)、運輸、屠宰，取材、加工處理、使用過程等環(huán)節(jié)，提供各環(huán)節(jié)的控制措施。對于原材料應(yīng)用比較成熟，且滅活工藝相對成熟的產(chǎn)品，申請人可采用文獻或歷史數(shù)據(jù)對病毒滅活效果進行評價。如上述資料不充分，宜按照《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》最新修訂版的要求，提供病毒滅活/去除有效性驗證報告。

針對牛、羊來源產(chǎn)品可能的傳染性海綿狀腦病風(fēng)險，參考《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊有關(guān)事宜的公告》、YY/T 0771.3、YY/T 0771.4，提供評估報告及支持性資料。

4.4.2免疫原性

免疫原性評價資料一般包含免疫原性毒理學(xué)/臨床相關(guān)文獻數(shù)據(jù)資料、免疫毒理學(xué)試驗資料、免疫原性風(fēng)險相關(guān)的質(zhì)量控制資料以及免疫原性相關(guān)不良事件資料等。

4.4.2.1免疫毒理學(xué)試驗

申請人可根據(jù)申報產(chǎn)品與已在境內(nèi)上市產(chǎn)品在免疫原性影響因素（包括動物種類、取材組織、加工工藝等）上的可比性和免疫原性風(fēng)險評價相關(guān)文獻數(shù)據(jù)的充分性決定是否進行免疫毒理學(xué)試驗。參考GB/T 16886.20進行本產(chǎn)品的免疫毒理學(xué)評價，并宜在GB/T 16886.1中的試驗項目中提前考慮并納入免疫毒性的評價指標。參考GB/T 16886.6、GB/T 16886.10、GB/T 16886.11、YY/T 0606、YY/T 1465等相關(guān)標準進行體內(nèi)、體外免疫毒理學(xué)檢驗和評價。如有新發(fā)布的標準或經(jīng)驗證的方法也可采用。提供免疫原性毒理學(xué)試驗的充分性分析?？紤]不同的接觸方式、劑量水平、降解過程對免疫原性的影響，并進行驗證。

免疫反應(yīng)途徑可能與此類產(chǎn)品的組織修復(fù)機制有關(guān)，因此組織修復(fù)機制相關(guān)的評價研究結(jié)果也可用于免疫毒性/免疫原性評價的補充分析。

4.4.2.2免疫原性風(fēng)險研究及質(zhì)量控制

結(jié)合工藝驗證對產(chǎn)品中可能引起免疫原性的物質(zhì)殘留（如各類細胞成分）及其免疫原性風(fēng)險進行研究，制定適宜的免疫原性風(fēng)險相關(guān)的質(zhì)量控制項目及可接受指標，并論述質(zhì)量控制項目及指標的合理性、充分性。可通過殘留DNA數(shù)量及片段分析，殘留細胞、細胞核及細胞碎片數(shù)量、殘留α-Gal抗原等適用的指標進行控制。

可接受指標的制定應(yīng)與驗證結(jié)果相一致，提供指標制定依據(jù)，提供該控制水平下產(chǎn)品用于預(yù)期用途的免疫原性風(fēng)險可接受的分析。

4.5滅菌確認

明確產(chǎn)品的滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），提供符合相應(yīng)滅菌驗證標準的滅菌確認報告，如GB 18280、GB 18279、YY 0970等。提供滅菌工藝的選擇、產(chǎn)品及包裝的耐受性、滅菌工藝對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及性能影響的驗證資料。對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，明確輻照劑量并提供其確定依據(jù)。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需確定環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇等適用的相關(guān)衍生物在產(chǎn)品上的殘留水平、最高殘留上限，并提供制定依據(jù)。

4.6動物試驗

參考《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》決策是否需進行動物試驗。如需進行動物試驗，參考《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》開展。

開展動物試驗前宜充分搜集文獻，結(jié)合產(chǎn)品的預(yù)期用途進行試驗設(shè)計，明確試驗?zāi)康?，提供各項要素的設(shè)計依據(jù)，如受試器械及對照組、動物種類、基本要素（性別、年齡、體重等）、疾病模型、動物數(shù)量、觀察點及評價指標等。關(guān)于疾病模型，宜提供致傷方式、損傷面積及程度的制定依據(jù)。觀察項目宜包含創(chuàng)面上皮化情況、血管化情況、組織病理學(xué)觀察、植入物的降解和轉(zhuǎn)歸重塑時間等。角膜植片產(chǎn)品宜進一步觀察角膜水腫、角膜透明情況等。適用時，在動物試驗中合并觀察免疫原性的相關(guān)指標。

5.穩(wěn)定性研究

參照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》提供穩(wěn)定性研究報告。

5.1貨架有效期

此類產(chǎn)品來源于動物組織，與合成高分子材料的結(jié)構(gòu)組成具有較大差異，產(chǎn)品老化和失效的理化機制也更復(fù)雜，根據(jù)文獻資料結(jié)合產(chǎn)品特性對產(chǎn)品老化和失效的主要機制進行研究確認。如選擇加速老化試驗，宜論證阿倫紐斯方程的適用性，及各項參數(shù)取值的合理性。研究溫度、濕度、光照條件等對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響，來確定實時老化驗證的溫度、濕度、光照條件等，建議采用可代表產(chǎn)品實際儲存的不利條件（如最高儲存溫度）進行實時老化貨架有效期驗證，并為說明書中產(chǎn)品的貯存及運輸條件提供科學(xué)依據(jù)。

報告中宜包含穩(wěn)定性試驗的溫度、濕度的控制范圍，必要時提供溫度記錄。

驗證樣品應(yīng)具有可代表性，覆蓋最不利情況。

5.2運輸穩(wěn)定性

如產(chǎn)品的預(yù)期運輸溫度條件與儲存的溫度條件不一致，宜明確規(guī)定的運輸溫度條件，并建議模擬運輸與貨架有效期合并進行驗證。

6.其他研究資料

根據(jù)原材料來源、加工工藝、臨床需求的不同，如適用，提交其他與產(chǎn)品安全性、有效性相關(guān)的研究資料。

（四）臨床評價資料

按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》及相關(guān)的文件要求提交臨床評價資料。

對于通過臨床試驗進行臨床評價的，應(yīng)當按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求開展臨床試驗。

申請人如提供境外臨床試驗數(shù)據(jù)作為臨床評價資料，需符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。

（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

按照《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》編制產(chǎn)品說明書。

產(chǎn)品信息中宜明示原材料來源。

結(jié)合產(chǎn)品的風(fēng)險管理報告、研究資料、臨床評價資料，明確產(chǎn)品的禁忌證，并細化注意事項、警示以及提示的內(nèi)容，宜關(guān)注動物源性材料的過敏風(fēng)險。

使用方法及步驟說明應(yīng)具體、清晰。如產(chǎn)品臨床使用前需進行清洗、復(fù)水處理，說明書中宜詳述操作方法，并與驗證資料保持一致。

（六）質(zhì)量管理體系文件

提供工藝流程圖及各步驟的描述，包括各步驟的目的、設(shè)備、試劑、參數(shù)等信息。注明關(guān)鍵工藝及特殊工藝，說明其過程控制點。明確生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對助劑殘留的控制情況。

質(zhì)量體系文件還需符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄 植入性醫(yī)療器械》中關(guān)于植入性動物源醫(yī)療器械的要求，YY/T 0771.2中的要求。

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