附件：可吸收骨內(nèi)固定植入物注冊審查指導(dǎo)原則（2025年第6號）.doc

可吸收骨內(nèi)固定植入物注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對以可吸收合成高分子材料為主體材料制成骨內(nèi)固定植入物產(chǎn)品注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評部門對注冊申報(bào)資料的審評提供參考。

本指導(dǎo)原則是對以可吸收合成高分子材料為主體材料制成骨內(nèi)固定植入物產(chǎn)品注冊申報(bào)資料的一般要求，注冊申請人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于由合成高分子材料制成或由合成高分子材料混合無機(jī)材料制成，預(yù)期發(fā)揮骨與骨或骨與軟組織固定作用的第三類植入醫(yī)療器械?？晌蘸铣筛叻肿硬牧习ㄓ杀货?、乙交酯、三亞甲基碳酸酯、ε-己內(nèi)酯形成的均聚物、共聚物或共混物。無機(jī)材料包括羥基磷灰石、β-磷酸三鈣、硫酸鈣。

采用可吸收天然高分子材料或其他可吸收合成高分子材料制成骨內(nèi)固定植入物產(chǎn)品可參考本指導(dǎo)原則適用部分。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品命名需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》《無源植入器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》的要求。通常可采用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和預(yù)期目的為依據(jù)命名。

2.分類編碼

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，本指導(dǎo)原則適用產(chǎn)品分類編碼包含13-01-02、13-02-01、13-06-02、13-06-03，管理類別為Ⅲ類。具體見表1。

3.主文檔授權(quán)信

如適用，申請人應(yīng)當(dāng)對主文檔引用的情況進(jìn)行說明。申請人需提交由主文檔所有者或其備案代理機(jī)構(gòu)出具的授權(quán)申請人引用主文檔信息的授權(quán)信。授權(quán)信中需包括引用主文檔的申請人信息、產(chǎn)品名稱、已備案的主文檔編號、授權(quán)引用的主文檔頁碼/章節(jié)信息等內(nèi)容。

（二）綜述資料

1.產(chǎn)品描述

1.1結(jié)構(gòu)及組成

申報(bào)資料中需明確適用的產(chǎn)品組成部件、各部件選用材料（含材料組成及比例）及符合標(biāo)準(zhǔn)、表面處理方式、交付狀態(tài)、滅菌方式及貨架有效期、結(jié)構(gòu)示意圖和/或?qū)嵨飯D，以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。

1.2型號規(guī)格

提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及關(guān)鍵尺寸的設(shè)計(jì)依據(jù)，明確型號規(guī)格的劃分依據(jù)。對于存在多種型號、規(guī)格的產(chǎn)品，需明確各型號、規(guī)格的區(qū)別。需采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對各種型號、規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)等方面加以描述。需提供體現(xiàn)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特征的關(guān)鍵尺寸信息，如可吸收接骨板的長度、寬度、厚度、螺釘孔孔徑等，可吸收接骨螺釘?shù)穆菁y最大直徑、底徑、頭部直徑、長度的尺寸及公差。

1.3作用機(jī)理

描述產(chǎn)品的工作原理、作用機(jī)理，必要時(shí)提供產(chǎn)品的操作步驟說明及圖示。

2.適用范圍、適用人群及禁忌證

2.1適用范圍及適應(yīng)證

注冊申請人需根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征，結(jié)合臨床和非臨床申報(bào)資料明確產(chǎn)品適用范圍和適應(yīng)證，說明預(yù)期與其組合使用的器械。

2.2適用人群

應(yīng)明確目標(biāo)患者人群信息、患者選擇標(biāo)準(zhǔn)信息以及明確使用過程中需要考慮的因素。如申報(bào)產(chǎn)品目標(biāo)患者人群包含新生兒、嬰兒或者兒童，應(yīng)當(dāng)描述預(yù)期使用申報(bào)產(chǎn)品治療、緩解或治愈疾病、病況的非成人特定群體及年齡范圍。

2.3禁忌證

如適用，通過風(fēng)險(xiǎn)/受益評估后，針對某些疾病、情況或特定的人群（如兒童、老年人、孕婦及哺乳期婦女、肝腎功能不全者），認(rèn)為不推薦使用該產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確說明。

4.與同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息

需提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

申請人需綜述同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。列表比較說明申報(bào)產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在材料工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、適用范圍、作用方式、應(yīng)用技術(shù)等方面的異同，性能指標(biāo)的對比應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品降解前后的理化表征、機(jī)械性能變化。明確產(chǎn)品有無使用新材料、新的活性成分、新技術(shù)、新設(shè)計(jì)或具有新作用機(jī)理、新功能。

5.包裝說明

提供產(chǎn)品的包裝信息，包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝。對于具有微生物限度要求的醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)說明保持其微生物限度的包裝信息。說明如何確保最終使用者可清晰地辨識包裝的完整性。

6.申報(bào)產(chǎn)品上市歷史

如適用，提交申報(bào)產(chǎn)品在各國家或地區(qū)的上市批準(zhǔn)時(shí)間、銷售情況。如有不良事件和召回，分別對申報(bào)產(chǎn)品上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時(shí)間、注冊申請人采取的處理和解決方案、相關(guān)部門的調(diào)查處理情況等進(jìn)行描述。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

注冊申請人需對產(chǎn)品全生命周期實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理，并按照GB/T 42062相關(guān)要求提交風(fēng)險(xiǎn)管理資料。

識別可吸收骨內(nèi)固定植入物的設(shè)計(jì)、原材料采購、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等整個(gè)生命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)中與醫(yī)療器械有關(guān)的危險(xiǎn)（源），估計(jì)和評價(jià)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，控制風(fēng)險(xiǎn)并監(jiān)視上述控制的有效性，需包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制，以及生產(chǎn)和生產(chǎn)后的信息。生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息的具體內(nèi)容參考GB/T 42062第9章和《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2 e)和f)。所有產(chǎn)品變更注冊和已在境外上市產(chǎn)品注冊時(shí)，申報(bào)資料中的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告需包括上述內(nèi)容。未在境外上市產(chǎn)品注冊時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告中的此項(xiàng)內(nèi)容可留空，上市后持續(xù)開展風(fēng)險(xiǎn)管理，將風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿于產(chǎn)品的全生命周期。

與可吸收骨內(nèi)固定植入物有關(guān)的危險(xiǎn)（源）包括材料的化學(xué)危險(xiǎn)（源）、生物學(xué)危險(xiǎn)（源）、環(huán)境危險(xiǎn)（源）、有關(guān)使用的危險(xiǎn)（源）、因功能失效、老化及存儲不當(dāng)引起的危險(xiǎn)（源）等，如材料或材料來源變化；生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危險(xiǎn)（源），包括污染、添加劑、加工助劑、輔劑的殘留，工藝用水，生產(chǎn)環(huán)境潔凈度，產(chǎn)品清潔度，以及生產(chǎn)工藝導(dǎo)致內(nèi)部缺陷；滅菌過程可能產(chǎn)生的危險(xiǎn)（源），包括滅菌方式對產(chǎn)品的不適宜，滅菌不完全、滅菌方法導(dǎo)致產(chǎn)品失效、滅菌不徹底等；包裝材料對產(chǎn)品的危險(xiǎn)（源）；產(chǎn)品預(yù)期植入的危險(xiǎn)（源），可參考同類產(chǎn)品以及同材料產(chǎn)品臨床應(yīng)用所產(chǎn)生的相關(guān)不良事件或并發(fā)癥，如骨折愈合前產(chǎn)品發(fā)生不可接受的力學(xué)下降；正常使用過程中，產(chǎn)品產(chǎn)生非預(yù)期降解產(chǎn)物或降解過快導(dǎo)致的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)等。其中，接骨板釘產(chǎn)品、肌腱韌帶固定產(chǎn)品的其他危險(xiǎn)（源）還可參考《金屬接骨板內(nèi)固定系統(tǒng)產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則（2021年修訂）》《肌腱韌帶固定系統(tǒng)注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

說明符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告

產(chǎn)品技術(shù)要求的制定應(yīng)符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求。申請人需依據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況確定產(chǎn)品安全有效的技術(shù)指標(biāo)和檢驗(yàn)方法，需充分參考適用的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定，且不得低于適用的強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。

3.1型號、規(guī)格及其劃分說明

提供產(chǎn)品型號、規(guī)格的劃分說明，推薦采用圖示和/或表格的方式。如產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示復(fù)雜且文本較長，可以附錄形式體現(xiàn)。

3.2性能指標(biāo)

可吸收骨內(nèi)固定植入物產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)可包含表2中所列內(nèi)容。如不適用，需進(jìn)行解釋說明。申報(bào)產(chǎn)品中如包含非可吸收/降解部件，需結(jié)合適用的指導(dǎo)原則和/或標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步完善產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)項(xiàng)目。

3.3檢驗(yàn)方法

產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法需優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法；自建檢驗(yàn)方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)、理論基礎(chǔ)及確認(rèn)報(bào)告，同時(shí)保證檢驗(yàn)方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時(shí)可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說明，文本較大的可以附錄形式提供。

3.4附錄

成品材料的部分化學(xué)性能要求可以產(chǎn)品技術(shù)要求附錄形式載明，例如可吸收合成高分子材料的紅外光譜或核磁共振譜（NMR）、比旋光度、主體密度、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、熔融溫度、結(jié)晶度；無機(jī)材料的鈣磷原子比、相成分及結(jié)晶度等。

4.研究資料

4.1物理和機(jī)械性能研究

結(jié)合產(chǎn)品的臨床使用以及預(yù)期失效模式，進(jìn)行產(chǎn)品物理和機(jī)械性能研究，提供最差情況的確定依據(jù)和測試結(jié)果的可接受依據(jù)。若有適用的注冊審查指導(dǎo)原則或產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)需參照執(zhí)行。

4.1.1可吸收接骨板釘

對于可吸收接骨板釘內(nèi)固定系統(tǒng)，可參考YY/T 0509選擇適用的評價(jià)項(xiàng)目如可吸收接骨螺釘?shù)呐まD(zhuǎn)性能（最大扭矩和斷裂扭轉(zhuǎn)角）、旋入扭矩、軸向拔出力，可吸收接骨板的動靜態(tài)彎曲性能。必要時(shí)，對可吸收接骨板釘內(nèi)固定的系統(tǒng)機(jī)械性能（如懸臂梁彎曲性能）進(jìn)行評價(jià)。

4.1.2可吸收帶線錨釘

對于可吸收帶線錨釘產(chǎn)品，可參考YY/T 1867選擇適用的評價(jià)項(xiàng)目如可吸收錨釘與縫線作為整體的疲勞前和疲勞后的固定強(qiáng)度、疲勞后縫線伸長量，錨釘與縫線的連接強(qiáng)度，旋入式可吸收錨釘與插入器作為整體的旋入扭矩和斷裂扭矩，敲入式可吸收錨釘?shù)那萌肓?。對于可吸收或部分可吸收縫線，可參考YY 1116、YY/T 1832對可吸收縫線的針線連接強(qiáng)力、動靜態(tài)拉伸性能等進(jìn)行評價(jià)。

4.1.3肌腱韌帶固定螺釘/界面螺釘

對于可吸收肌腱韌帶固定螺釘/界面螺釘，可選擇適用的評價(jià)項(xiàng)目如可吸收肌腱韌帶固定螺釘疲勞前/后的固定強(qiáng)度，可吸收肌腱韌帶固定螺釘與插入器作為整體的旋入扭矩和斷裂扭矩，敲入式可吸收肌腱韌帶固定螺釘?shù)那萌肓Α?/p>

4.1.4可吸收顱骨鎖/夾

對于可吸收顱骨鎖，可選擇進(jìn)行評價(jià)的項(xiàng)目如顱骨鎖的脫扣力、反復(fù)緊固松解性能。

4.1.5可吸收顱頜面釘板

對于可吸收顱頜面接骨板釘系統(tǒng)，可選擇進(jìn)行評價(jià)的項(xiàng)目如可吸收接骨螺釘?shù)呐まD(zhuǎn)性能、旋入扭矩、軸向拔出力性能，可吸收顱頜面接骨板的彎曲性能、抗壓縮、抗沖擊性能，可吸收顱頜面接骨板釘系統(tǒng)的彎曲、抗壓縮、抗沖擊性能。對于植入前需進(jìn)行塑形的接骨板，需對其可塑程度予以評價(jià)。

4.2化學(xué)/材料表征研究

需明確材料供應(yīng)商名稱、材料通用和商品名稱、CAS號和牌號、技術(shù)規(guī)范和質(zhì)控要求，符合的國家、行業(yè)和國際標(biāo)準(zhǔn)。

除明確材料中各組成部分的比例外，需結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品涉及生產(chǎn)工藝和原材料質(zhì)控要求提供材料理化性能研究資料。如終產(chǎn)品為復(fù)合材料，其單一組成材料理化性能表征不能代表復(fù)合材料理化性能表征時(shí)，需選取復(fù)合材料進(jìn)行理化性能表征。滅菌方式對產(chǎn)品理化性能有較大變化的（如輻照滅菌），宜選用滅菌后試樣進(jìn)行理化性能測試。請參考表3和表4內(nèi)容提交各項(xiàng)材料理化性能研究方案及測試報(bào)告，并論證結(jié)果的可接受性。如不適用表格中檢測項(xiàng)目、檢測方法和方法標(biāo)準(zhǔn)，需提供不適用的理由。如未采用參考方法和標(biāo)準(zhǔn)，請論證選取方法的合理性。

4.2.1可吸收合成高分子材料理化表征

可吸收高分子材料可包括以下材料：

4.2.1.1聚（L-乳酸）：聚（L-丙交酯），PLLA

4.2.1.2聚（DL-乳酸）：聚（DL-丙交酯），PDLLA

4.2.1.3聚丙交酯-乙交酯：PLGA、PGLA

4.2.1.4聚（乳酸-三亞甲基碳酸酯）：P（LA-TMC）

4.2.1.5聚對二氧環(huán)己酮：PPDO

4.2.1.6聚（己內(nèi)酯-乙交酯）：P（CL-GA），PCGA

4.2.1.7聚（己內(nèi)酯-丙交酯）：P（CL-LA），PCLA

4.2.1.8ε-己內(nèi)酯均聚物及共聚物，PCL

4.2.2無機(jī)材料理化表征

復(fù)合可吸收材料中可能混有羥基磷灰石、β-磷酸三鈣、硫酸鈣等無機(jī)材料。除表3中的項(xiàng)目外，還需提供表4中適用項(xiàng)目的研究資料。

4.3 體外降解性能

需參考YY/T 1806.1、YY/T 0473、YY/T 0474和YY/T 0509開展體外實(shí)時(shí)或加速降解試驗(yàn)。需明確試驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)設(shè)置依據(jù)及合理性，明確其評價(jià)方法，體外降解評價(jià)方法宜根據(jù)產(chǎn)品特性選擇使用，例如評價(jià)和測定各時(shí)間點(diǎn)試驗(yàn)組和對照組樣品的外觀形貌、質(zhì)量、相對分子量或特性黏度、分子量分布、結(jié)晶度、降解產(chǎn)物及與產(chǎn)品預(yù)期用途相關(guān)的性能（如機(jī)械性能）等。如采用加速降解試驗(yàn)，通常應(yīng)選擇低于聚合物玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的試驗(yàn)條件。

4.4生物學(xué)特性研究

可吸收骨內(nèi)固定植入物預(yù)期設(shè)計(jì)可降解，并將降解產(chǎn)物釋放于患者，這是此類產(chǎn)品與其他預(yù)期不被患者機(jī)體吸收的醫(yī)療器械根本不同的特性。產(chǎn)品的生物相容性評價(jià)，需結(jié)合產(chǎn)品和產(chǎn)品降解產(chǎn)物研究，按照GB/T 16886.1中系統(tǒng)方法框圖、YY/T 1775.1，以及《國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南的通知》中的審查要點(diǎn)進(jìn)行生物相容性評價(jià)，必要時(shí)根據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。與組織/骨持久接觸的植入器械生物學(xué)評價(jià)終點(diǎn)包括細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性、亞急性毒性、慢性毒性、亞慢性毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性和致癌性。需結(jié)合可吸收骨內(nèi)固定植入物的預(yù)期目的、物理和/或化學(xué)表征、降解性能等論證產(chǎn)品在上述各項(xiàng)生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評定終點(diǎn)的安全性。

4.4.1樣品制備

可吸收材料可能引起浸提液pH和/或滲透壓變化，需在生物學(xué)試驗(yàn)前進(jìn)行測定或評估。已知可吸收降解產(chǎn)物影響實(shí)驗(yàn)體系的pH和/或滲透壓，調(diào)整浸提液pH和/或滲透壓至生理范圍以評價(jià)pH和/或滲透壓的保持會否影響試驗(yàn)結(jié)果可能是適宜的。關(guān)于浸提時(shí)間和/或溫度，浸提參數(shù)可能加快可吸收材料的降解且可能產(chǎn)生極大量的可影響試驗(yàn)結(jié)果的已知副產(chǎn)物。高于體內(nèi)溫度（接近或高于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度）的浸提可導(dǎo)致不具臨床條件代表性的聚合物性能（如降解）變化，建議試驗(yàn)溫度設(shè)定為37±1℃。同時(shí)可參考GB/T 16886.12中適用要求。如需對降解產(chǎn)物開展生物學(xué)試驗(yàn)，應(yīng)對降解產(chǎn)物進(jìn)行浸提。

4.4.2材料介導(dǎo)的致熱性

骨內(nèi)固定植入物的可浸提物/可瀝濾物如可能進(jìn)入全身循環(huán)、淋巴系統(tǒng)和/或腦脊液，需要考慮材料介導(dǎo)的致熱性?？赏ㄟ^以下方式提交評價(jià)資料：

可通過與既往產(chǎn)品對比分析，論證申報(bào)產(chǎn)品生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)等同性。可通過提供原材料及終產(chǎn)品的化學(xué)表征、毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評估等評價(jià)資料，證明申報(bào)產(chǎn)品不含已知致熱性物質(zhì)（如GB/T 16886.11附錄G列舉），可免于進(jìn)行熱原試驗(yàn)。

如果評價(jià)過程中發(fā)現(xiàn)含有引起過致熱性反應(yīng)的物質(zhì)和/或未知其致熱潛能的新化學(xué)成分或物質(zhì)，需要對該成分或物質(zhì)的致熱性進(jìn)行進(jìn)一步評價(jià)，必要時(shí)對終產(chǎn)品進(jìn)行熱原試驗(yàn)。

4.4.3（亞）急性全身毒性和（亞）慢性毒性

骨內(nèi)固定植入物通常需要對急性全身毒性和亞慢性毒性進(jìn)行評價(jià)。

如果植入試驗(yàn)中包含了足夠的動物數(shù)和時(shí)間點(diǎn)，可以綜合評估獲得急性全身毒性、亞慢性毒性的信息，并不總是需要單獨(dú)開展急性全身毒性、亞慢性毒性研究。如果動物試驗(yàn)作為全身毒性試驗(yàn)的一部分，對照樣品（包括陰性對照、假手術(shù)對照）宜植入單獨(dú)的動物，否則需提供合理性理由。

4.4.4植入反應(yīng)

建議觀察發(fā)揮預(yù)期用途時(shí)間內(nèi)骨長入及安全性（如釋放產(chǎn)物對骨生成的影響）,通常需開展骨植入試驗(yàn)。一般而言，研究周期宜長至或超過完全吸收的時(shí)間點(diǎn)。在材料完全吸收前結(jié)束研究的，宜給出生物組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)所需要的時(shí)間曲線。建議涵蓋植入物降解時(shí)間范圍重要部分的長期研究。在具體分析的基礎(chǔ)上，可考慮進(jìn)行體外部分降解后材料（如至50%質(zhì)量損失或50%機(jī)械強(qiáng)度損失）植入以更快觀察到植入后晚期階段事件。但是，不能替代表征可吸收器械實(shí)時(shí)體內(nèi)降解特性的研究。

4.4.5遺傳毒性和致癌性

通常，聚丙交酯或丙交酯-乙交酯共聚物降解產(chǎn)物已知，和/或可瀝濾物（包括添加劑、加工助劑、輔劑的殘留）種類和劑量已有遺傳毒性數(shù)據(jù)時(shí)，不需要額外進(jìn)行遺傳毒性和致癌性的安全性試驗(yàn)。如添加復(fù)合材料，且降解產(chǎn)物未知或產(chǎn)生新的降解產(chǎn)物，則需要開展化學(xué)分析評估或浸提物遺傳毒性試驗(yàn)。

4.4.6體內(nèi)代謝和毒代動力學(xué)

對于由已上市成熟材料（PLLA、PLGA等已有材料標(biāo)準(zhǔn)的材料）制備的具有相同臨床適用范圍的申報(bào)產(chǎn)品，原則上不要求申請人提供該產(chǎn)品的體內(nèi)代謝研究資料，可通過提供已有的文獻(xiàn)資料作為支持；或通過生物相容性評價(jià)等方式，驗(yàn)證產(chǎn)品的安全性。若產(chǎn)品使用了新的可吸收材料，且缺乏對該材料體內(nèi)代謝的相關(guān)研究資料，則需要進(jìn)行該產(chǎn)品的體內(nèi)吸收、分布、代謝及排泄評估，以及降解產(chǎn)物的毒代動力學(xué)研究。

4.5清洗、滅菌研究

4.5.1清洗工藝研究

明確產(chǎn)品的清洗工藝的方法和參數(shù)，工藝的確定依據(jù)以及驗(yàn)證的相關(guān)研究資料，如加工助劑、細(xì)菌內(nèi)毒素質(zhì)控等。

4.5.2滅菌工藝研究

描述用于保證產(chǎn)品無菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL）?？晌展莾?nèi)固定植入產(chǎn)品的無菌保證水平（SAL）需達(dá)到10-6。

4.5.2.1生產(chǎn)企業(yè)滅菌

該類產(chǎn)品一般為滅菌包裝交付，需提供滅菌工藝驗(yàn)證報(bào)告。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過程控制報(bào)告，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。

對于經(jīng)輻照滅菌的產(chǎn)品，需明確射線種類、輻照劑量及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告。需評價(jià)滅菌方法（包括不同輻照源）對于產(chǎn)品性能的影響，并提供驗(yàn)證性能的確定依據(jù)、驗(yàn)證方案及報(bào)告以及接受指標(biāo)的確定依據(jù)，具體可參照GB 18280系列標(biāo)準(zhǔn)。輻照中，交聯(lián)反應(yīng)和斷鏈反應(yīng)同時(shí)發(fā)生。如果斷鏈反應(yīng)多于交聯(lián)反應(yīng)，會導(dǎo)致聚合物基體嚴(yán)重降解，引起聚合物分子量降低，從而影響產(chǎn)品力學(xué)性能。所以，需要評價(jià)最大輻照劑量對于可吸收植入產(chǎn)品的性能的影響。

4.5.2.2使用者滅菌

對于非無菌包裝交付的產(chǎn)品，且使用前需滅菌的醫(yī)療器械，需提供證明包裝能減少產(chǎn)品受到微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，且產(chǎn)品和包裝適用于生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定滅菌方法的研究資料。例如，可吸收聚酯類材料通常不耐受高溫，如采用高溫滅菌方式需提供產(chǎn)品對滅菌工藝耐受性的研究資料。

需明確推薦的滅菌方法和參數(shù)、所推薦滅菌工藝的確定依據(jù)以及驗(yàn)證的相關(guān)研究資料。

4.5.3EO殘留研究

若滅菌使用的方法涉及出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理具體方法和條件，并提供研究資料。對于經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品，需提供滅菌結(jié)果確認(rèn)和過程控制報(bào)告，具體可參照GB 18279系列標(biāo)準(zhǔn)。對于環(huán)氧乙烷滅菌殘留量的可耐受接觸限量，建議參考GB/T 16886.7中4.3.5.2的要求進(jìn)行規(guī)定。

4.6動物試驗(yàn)研究

參照《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》確定是否需要開展動物試驗(yàn)?？晌展莾?nèi)固定產(chǎn)品的動物試驗(yàn)一般用于評價(jià)產(chǎn)品在體內(nèi)降解過程中材料理化性能（如特性黏度、質(zhì)量）、機(jī)械性能變化，骨愈合效果。如果通過產(chǎn)品物理和化學(xué)表征、機(jī)械性能、體外降解性能、生物學(xué)特性等研究證明其與已上市同類產(chǎn)品具有等同性，則無需開展動物試驗(yàn)。如經(jīng)決策分析需開展動物試驗(yàn)研究，可參照《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量保證》中相關(guān)要求進(jìn)行。對于可吸收骨科內(nèi)固定產(chǎn)品進(jìn)行動物試驗(yàn)研究時(shí)，需關(guān)注以下內(nèi)容：

4.6.1動物模型

選擇的動物模型需代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應(yīng)證、推薦使用的解剖部位、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用、產(chǎn)品特有的使用方法。動物模型的設(shè)計(jì)需考慮動物骨骼自身修復(fù)能力對試驗(yàn)結(jié)果的影響。通常動物模型需選擇骨骼成熟的動物。

4.6.2試驗(yàn)周期

根據(jù)安全性和有效性研究的需求設(shè)定試驗(yàn)周期。評價(jià)產(chǎn)品體內(nèi)降解時(shí)，可根據(jù)體外降解試驗(yàn)評估產(chǎn)品的降解時(shí)間，以確定觀察期，其觀察期通常設(shè)置三個(gè)時(shí)間點(diǎn)：沒有或僅有少量降解、降解過程中（建議包括降解達(dá)到或超過50%質(zhì)量損失的時(shí)間點(diǎn)）、組織反應(yīng)/修復(fù)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)或植入部位產(chǎn)品幾乎完全消失。

4.6.3觀察指標(biāo)

可將觀察指標(biāo)分為安全性和有效性指標(biāo)。關(guān)注動物試驗(yàn)手術(shù)過程中植入物及配套器械的可用性。根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮彤a(chǎn)品設(shè)計(jì)特征，在各觀察時(shí)間點(diǎn)選擇合理的影像學(xué)（X射線、micro-CT、核磁等）、血液、尿液（如適用）、大體解剖、新生骨生物力學(xué)性能以及組織學(xué)（HE染色、Masson染色等）指標(biāo)等進(jìn)行研究；以此對產(chǎn)品的安全性和有效性進(jìn)行評價(jià)，特別關(guān)注植入后產(chǎn)品降解引發(fā)的性能變化，例如質(zhì)量損失、體積損失、分子量或特性黏度變化、機(jī)械性能變化等，植入后部位的骨及軟組織愈合情況等。

4.7穩(wěn)定性研究

4.7.1貨架有效期

注冊申請人需參照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）》提供產(chǎn)品貨架有效期的驗(yàn)證資料。醫(yī)療器械貨架有效期的驗(yàn)證試驗(yàn)通?？砂铀俜€(wěn)定性試驗(yàn)、實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)，需根據(jù)醫(yī)療器械產(chǎn)品特性選擇驗(yàn)證方式。無論加速穩(wěn)定性試驗(yàn)還是實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)，注冊申請人均需在試驗(yàn)方案中設(shè)定測試項(xiàng)目、測試方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果是驗(yàn)證產(chǎn)品貨架有效期的直接證據(jù)。當(dāng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果與其不一致時(shí)，應(yīng)以實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果為準(zhǔn)。如采用加速老化，需要論證老化溫度對可吸收材料的影響。

注冊申請人需提交包裝研究資料，依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)對包裝進(jìn)行分析研究和評價(jià)，如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等?？刹捎冒b封口完整性檢測用于替代無菌檢測。包裝完整性檢測項(xiàng)目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗(yàn)、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗(yàn)等；包裝強(qiáng)度測試項(xiàng)目包括軟性屏障材料密封強(qiáng)度試驗(yàn)、無約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗(yàn)等。

4.7.2運(yùn)輸穩(wěn)定性

注冊申請人需提交運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證資料，證明在規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過程中環(huán)境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對醫(yī)療器械和包裝的特性和性能，包括完整性、清潔度和無菌性，造成不利影響。

4.8證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料

注冊申請人可根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)工藝流程提交適用的工藝驗(yàn)證資料，明確關(guān)鍵工藝過程控制。如外購原材料，注冊申請人可引用經(jīng)原材料供應(yīng)商登記備案后主文檔的授權(quán)信息。

針對材料合成工藝，注冊申請人需明確主要反應(yīng)過程、反應(yīng)試劑、反應(yīng)條件、催化劑、生成物、中間產(chǎn)物等。如涉及不同材料混合，需描述混合過程，明確加工助劑的質(zhì)控，并對混合均一性進(jìn)行控制和驗(yàn)證。對每一步生產(chǎn)過程的非預(yù)期產(chǎn)物進(jìn)行確認(rèn)、分析、控制，提交非預(yù)期產(chǎn)物的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、對人體安全性的評估資料等。

針對注塑工藝，注冊申請人需描述具體工藝過程（如配制過程描述、粒料塑化條件、過程黏度控制、注塑過程控制等）、闡明其過程控制點(diǎn)及質(zhì)控要求。對生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性需進(jìn)行確認(rèn)。明確生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質(zhì)（如單體殘留、小分子殘留物、重金屬、助溶劑、脫模劑等）的控制情況。同時(shí)，需評價(jià)由于工藝可能產(chǎn)生的內(nèi)部缺陷。

針對機(jī)加工和后續(xù)步驟，注冊申請人需提供生產(chǎn)工藝流程圖，明確特殊過程和關(guān)鍵工序，提供特殊過程的確認(rèn)資料以及關(guān)鍵工序的驗(yàn)證資料。明確各生產(chǎn)工序中各種加工助劑的使用及殘留控制情況。

（四）臨床評價(jià)資料

可吸收骨內(nèi)固定植入物產(chǎn)品未列入《免于臨床評價(jià)醫(yī)療器械目錄》，可按照《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》《<醫(yī)療器械分類目錄>子目錄13“無源醫(yī)療器械”相關(guān)產(chǎn)品臨床評價(jià)產(chǎn)品推薦路徑》具體要求提交臨床評價(jià)資料。需注意，如產(chǎn)品符合《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄（2020年修訂版）》中“可吸收四肢長骨內(nèi)固定植入器械”情形，需經(jīng)臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)后方可開展臨床試驗(yàn)。

1.同品種臨床評價(jià)

在滿足注冊法規(guī)要求的前提下，可按照《醫(yī)療器械臨床評價(jià)等同性論證技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行境內(nèi)已上市同品種產(chǎn)品的對比、分析、評價(jià)，并按照《醫(yī)療器械注冊申報(bào)臨床評價(jià)報(bào)告技術(shù)指導(dǎo)原則》要求的項(xiàng)目和格式出具評價(jià)報(bào)告。

2.臨床試驗(yàn)

申請人可參照《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》明確需要開展臨床試驗(yàn)的主要考慮因素，若開展申報(bào)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)，則需嚴(yán)格按照《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并提交完整的臨床試驗(yàn)資料。臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可參考《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》。

申請人如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)資料。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽需符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》要求，還需符合YY/T 0466.1等相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。說明書、標(biāo)簽的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)真實(shí)、完整、科學(xué)，并與產(chǎn)品特性相一致，文字內(nèi)容必須使用中文，可以附加其他語種。說明書、標(biāo)簽中的文字、符號、圖形、表格、數(shù)據(jù)等需相互一致，并符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范要求。

說明書中涉及注冊證載明內(nèi)容的，應(yīng)與注冊證及其附件保持一致。同時(shí)，需告知使用者所有使用過程中相關(guān)的剩余風(fēng)險(xiǎn)。

（六）質(zhì)量管理體系文件

按照《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》提交相關(guān)文件。

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