附件：體外診斷試劑穩(wěn)定性研究注冊審查指導原則（2025年第4號）.doc

體外診斷試劑穩(wěn)定性研究
注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對體外診斷試劑穩(wěn)定性進行充分的研究，并整理形成注冊申報資料，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對體外診斷試劑穩(wěn)定性研究的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準的不斷完善和科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

體外診斷試劑（含校準品、質(zhì)控品）在制造商規(guī)定條件內(nèi)（儲存、運輸、使用等）保持其性能特性的能力稱之為穩(wěn)定性，通常使用時間、次數(shù)等進行量化。本指導原則適用于體外診斷試劑以下研究類型：

（一）實時穩(wěn)定性

實時穩(wěn)定性，也稱貨架穩(wěn)定性，用于確定產(chǎn)品的有效期。體外診斷試劑在制造商規(guī)定的儲存條件下，直至失效期的時間段內(nèi)，在其原始包裝內(nèi)應保持其性能特性。產(chǎn)品有效期應基于申報產(chǎn)品的實時測試數(shù)據(jù)，而非加速研究數(shù)據(jù)。

（二）使用穩(wěn)定性

使用穩(wěn)定性用于確定產(chǎn)品在投入使用后保持其性能特性的時間或次數(shù)等。申報產(chǎn)品可根據(jù)使用情況提供不同類型的使用穩(wěn)定性聲明，如開瓶/開封穩(wěn)定性、復溶穩(wěn)定性、機載穩(wěn)定性、凍融次數(shù)等。如涉及校準品，還應提交校準頻率或校準穩(wěn)定性研究（如適用）。

（三）運輸穩(wěn)定性

運輸穩(wěn)定性用于驗證運輸過程中環(huán)境條件的變化對體外診斷試劑穩(wěn)定性聲明的影響。申請人應根據(jù)產(chǎn)品特性、包裝形式等評估運輸過程中環(huán)境條件對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響，建議選擇合適的聲明或條件進行研究，如考慮運輸過程中的較差條件。

本指導原則適用于體外診斷試劑產(chǎn)品注冊和變更注冊涉及的穩(wěn)定性研究，包括申報資料中的部分要求，其他未盡事宜，應當符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》等相關(guān)法規(guī)的要求。

二、注冊審查要點

（一）檢測用材料及樣本要求

1.待評價試劑要求

在體外診斷試劑生產(chǎn)中，生產(chǎn)規(guī)模、環(huán)境條件、產(chǎn)品規(guī)格等均可能對產(chǎn)品穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。因此待評價試劑應在保證產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)工藝定型基礎(chǔ)上，在質(zhì)量可控的環(huán)境下進行生產(chǎn)。

待評價試劑存在多種包裝規(guī)格的情形，應基于不同規(guī)格間可能影響產(chǎn)品穩(wěn)定性的差異（如包裝材料、容器設(shè)計、生產(chǎn)工藝、裝量等）進行分析，存在影響的規(guī)格考慮分別進行穩(wěn)定性研究，如無影響原則上可選擇一種包裝規(guī)格研究。

2.檢測系統(tǒng)要求

體外診斷試劑的檢測系統(tǒng)是指由樣本處理用產(chǎn)品、檢測試劑、校準品、質(zhì)控品、檢驗設(shè)備等構(gòu)成的，可完成樣本從處理到最終結(jié)果報告所有階段的組合。穩(wěn)定性研究中檢測系統(tǒng)原則上應與說明書聲稱保持一致。除待評價試劑外，申請人應明確檢測系統(tǒng)其他組成部分的基本信息，如產(chǎn)品/儀器名稱、規(guī)格/型號、注冊證號/貨號等。如研究過程中檢測系統(tǒng)其他關(guān)鍵部分發(fā)生變化，必要時，建議評估其對穩(wěn)定性研究的影響。

研究中機型應選擇適用機型。機載穩(wěn)定性建議進行真實機載環(huán)境研究，如不同機型間試劑艙設(shè)計、試劑移液模式、溫濕度范圍等無顯著差異，可選擇代表性機型研究；如存在顯著差異，存在差異的機型均應進行研究。

3.檢測樣本要求

模擬待測組分或基質(zhì)等不能完全代表真實樣本屬性，穩(wěn)定性研究建議采用可穩(wěn)定保存的、符合產(chǎn)品預期用途的樣本，優(yōu)先選用真實臨床樣本。對于難以長期穩(wěn)定保存或難以獲得等情況的樣本，可選擇在不同時間點使用經(jīng)申請人定值的樣本，也可考慮采用真實樣本基質(zhì)或其他模擬等方式代替，并提交合理依據(jù)。企業(yè)參考品如滿足以上要求，也可使用企業(yè)參考品進行研究。

檢測用樣本應包含不同濃度水平，以確保聲稱測量區(qū)間內(nèi)檢測的穩(wěn)定性，一般定量產(chǎn)品可設(shè)置包括低濃度在內(nèi)的2～3個濃度水平，并考慮醫(yī)學決定水平；定性或半定量產(chǎn)品可設(shè)置合理濃度梯度，如陰性、弱陽性、中強陽性水平等。如產(chǎn)品不適用于不同濃度樣本，申請人可提交合理依據(jù)。

（二）檢驗批次

基于不同評價目的或研究類型，檢驗所需最少批次也不同，基本要求如下：

1.實時穩(wěn)定性研究，需要3批產(chǎn)品。

2.使用穩(wěn)定性研究，需要1批產(chǎn)品。

3.運輸穩(wěn)定性研究，需要1批產(chǎn)品。

4.延長有效期，需要3批產(chǎn)品進行實時穩(wěn)定性研究。此外，申請人還需結(jié)合產(chǎn)品運輸環(huán)境、使用條件綜合評判，如延長效期存在對運輸穩(wěn)定性或使用穩(wěn)定性產(chǎn)生影響的風險，建議對運輸穩(wěn)定性和使用穩(wěn)定性補充研究。

（三）評價指標

申請人應根據(jù)產(chǎn)品特性、產(chǎn)品設(shè)計輸入要求、相似產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究經(jīng)驗，選擇能反映在儲存期間產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或有效性潛在變化的指標。試劑的評價指標可選擇檢測樣本的被測量漂移（被測量隨時間的變化）；如選擇企業(yè)參考品作為檢測樣本，也可參考產(chǎn)品技術(shù)要求選擇適合的評價指標：如定量檢測試劑可選擇檢出限、準確度、重復性、線性等，定性檢測試劑可選擇陰陽性符合率、檢出限、重復性等。校準品/質(zhì)控品的評價指標建議選擇被測量漂移。應明確評價指標在每一時間點的重復次數(shù)。

評價指標應盡量設(shè)置為客觀、可量化指標，如膠體金定性試劑，可設(shè)置基于色度評分的顏色變化指標。

（四）驗收標準

基于二、（三）評價指標的選擇，申請人應在試驗設(shè)計之初確定每項評價指標的合理可接受標準，如最大容許漂移限值、變異系數(shù)等。對于特殊的驗收標準，申請人應結(jié)合產(chǎn)品預期適用人群、受益/風險分析，針對指標設(shè)置的合理性提交依據(jù)。

（五）儲存條件

體外診斷試劑穩(wěn)定性受多種因素的影響，如溫度、濕度、光照等。申請人應根據(jù)產(chǎn)品實際情況明確申報產(chǎn)品儲存條件具體范圍，如冷藏2～8℃，冷凍-20±5℃、開封后濕度60%～80%等。穩(wěn)定性研究應在聲稱“最差條件下”進行整個時間段穩(wěn)定性研究。

溫度是穩(wěn)定性研究中的主要影響因素。對于儲存溫度范圍跨度較大的產(chǎn)品，應考慮至少在上限和下限進行試驗，也可在此基礎(chǔ)上增加溫度波動環(huán)境下的穩(wěn)定性研究。對于儲存溫度范圍較窄的產(chǎn)品，可在范圍內(nèi)的溫度進行試驗，如2～8℃、-20±5℃。

對于開封后可儲存、需要復溶、反復凍融等的產(chǎn)品，應根據(jù)具體情況對使用過程中涉及的條件（如溫度、濕度）和使用頻率設(shè)計相應的穩(wěn)定性試驗。

運輸穩(wěn)定性應充分考慮運輸路線、交通工具、運輸距離/時間、裝載模式、極端低溫/高溫、儲存后運輸?shù)冗\輸中可能遇到的各種條件。需要冷鏈運輸?shù)漠a(chǎn)品，對于可能存在的脫冷鏈情況，可調(diào)查脫冷鏈的溫度、次數(shù)、總時間等。結(jié)合對實際運輸條件和產(chǎn)品包裝的認知及調(diào)查，申請人可設(shè)置多種環(huán)境因素及其序列變化來模擬產(chǎn)品可能遇到的“最差情況”，這些因素可能包括高溫、低溫、凍融循環(huán)、機械應力（如跌落、振動、堆放）等；也可選擇“最差情況”進行真實條件運輸。

（六）評價時間

穩(wěn)定性研究中建議至少設(shè)置四個時間點：開始（T0）、中間（Ti…）、聲稱時間點（TN）、超出聲稱時間點(TN+1)。開始時間點（T0）應盡可能接近生產(chǎn)時間，超出聲稱時間點(TN+1)建議為聲稱時間之后約1至2個月或其他合理范圍，為不確定性預留空間。在此基礎(chǔ)上，建議申請人合理增加若干中間時間點，以便識別早期漂移。

使用穩(wěn)定性應根據(jù)實際使用情況、結(jié)合產(chǎn)品有效期，對開瓶、凍融等設(shè)置合理時間間隔。

運輸穩(wěn)定性應在真實運輸或模擬運輸后保存至有效期末，以確定產(chǎn)品穩(wěn)定性聲明是否受到運輸條件的影響。

（七）試驗設(shè)計

大多數(shù)體外診斷試劑適用于經(jīng)典的穩(wěn)定性研究設(shè)計，即研究開始時將產(chǎn)品置于儲存條件下，并在規(guī)定的時間點取出進行試驗，不同時間點結(jié)果與T0進行比較。比較方式根據(jù)評價指標確定：如評價指標為被測量漂移，可比較不同時間點樣本檢出量值的變化；如評價指標為檢出限，可比較不同時間點是否符合驗收標準。

根據(jù)產(chǎn)品保存情況及凍融耐受度等條件，申請人也可在提交充分依據(jù)的基礎(chǔ)上選擇其他設(shè)計類型，如同步穩(wěn)定性研究設(shè)計或參比錨定實時研究設(shè)計等。

（八）試驗方案

穩(wěn)定性結(jié)論應在預先設(shè)計的方案所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上獲得。研究開始前，申請人應針對待測產(chǎn)品中所有組分（試劑、校準品、質(zhì)控品）制定詳細試驗方案。一般包括：研究內(nèi)容，如實時穩(wěn)定性、凍融穩(wěn)定性、機載穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性等；產(chǎn)品名稱、包裝規(guī)格、批次；配套產(chǎn)品/儀器背景信息；待測樣本信息，如樣本類型、編號等；試驗設(shè)計；儲存條件、運輸條件、使用條件；評價指標及驗收標準；檢驗時間點及間隔、檢測次數(shù)；數(shù)據(jù)分析方法；及其他與穩(wěn)定性研究相關(guān)內(nèi)容。

（九）研究報告

穩(wěn)定性研究應在建立合理的評價指標和可接受的驗收標準基礎(chǔ)上，根據(jù)實時研究數(shù)據(jù)，對不同評價指標分別進行分析，并對產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗結(jié)果進行綜合評價。

1.穩(wěn)定性研究報告一般包括：遵循的研究方案；產(chǎn)品/配套產(chǎn)品/待測樣本信息；原始研究數(shù)據(jù)，包括產(chǎn)品批次、樣本編號、具體溫度/濕度（如適用）、實測數(shù)值等；數(shù)據(jù)分析和總結(jié)；結(jié)論等。

2.數(shù)據(jù)分析和總結(jié)

應對每個檢測樣本和每個批次產(chǎn)品在不同時間點采集的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進行分析。根據(jù)評價指標和驗收標準的不同，可選擇相應的分析方法：對于數(shù)據(jù)結(jié)果不發(fā)生顯著變化的指標，如顯色范圍不超過1個色度、pH7.5±0.1、檢出限等，可直接根據(jù)原始數(shù)據(jù)明確是否符合驗收標準；對于試驗結(jié)果隨時間發(fā)生變化或需進行數(shù)據(jù)處理的指標（如被測量漂移、精密度等），應進行數(shù)據(jù)分析如CV分析等。

3.結(jié)論

申請人應明確產(chǎn)品的儲存條件、開瓶條件等，通過穩(wěn)定性研究結(jié)果的分析和綜合評估，明確產(chǎn)品穩(wěn)定性結(jié)論，并在說明書【儲存條件及有效期】項下簡要描述。當不同生產(chǎn)批次所獲得的穩(wěn)定性持續(xù)時間不同時，有效期結(jié)論應設(shè)為所有批次中的最短時間。

三、參考文獻

[1] 國家市場監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑注冊與備案管理辦法:國家市場監(jiān)督管理總局令第48號[Z].

[2] 國家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告:國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第122號 [Z].

[3] GB/T 29791.1-2013，體外診斷醫(yī)療器械制造商提供的信息（標示）第1部分：術(shù)語、定義和通用要求[S].

[4] CLSI. Evaluation of Stability of In Vitro Medical Laboratory Test Reagents. 2nd ed. CLSI guideline EP25. Clinical and Laboratory Standards Institute; 2023.

[5] YY/T 1579-2018, 體外診斷醫(yī)療器械體外診斷試劑穩(wěn)定性評價[S].