附件：使用體外診斷試劑境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2021年第95號(hào)）.doc

使用體外診斷試劑境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的注冊(cè)
審查指導(dǎo)原則

為避免或減少重復(fù)性臨床試驗(yàn)，促進(jìn)醫(yī)療器械技術(shù)創(chuàng)新，加快醫(yī)療器械在我國(guó)的上市進(jìn)程，更好地滿足公眾對(duì)醫(yī)療器械的臨床需求，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》。

體外診斷試劑作為一類特殊的醫(yī)療器械，其臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)過程中發(fā)揮著重要作用。在使用境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為我國(guó)注冊(cè)申報(bào)的臨床證據(jù)時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)進(jìn)行充分分析，判定其用于我國(guó)注冊(cè)申報(bào)的合規(guī)性和科學(xué)性，確定是否需要進(jìn)一步補(bǔ)充臨床試驗(yàn)。

本指導(dǎo)原則明確了使用體外診斷試劑境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為我國(guó)注冊(cè)申報(bào)臨床證據(jù)時(shí)的考慮因素，并舉例說明了境內(nèi)外臨床試驗(yàn)差異分析的操作思路，以便為申請(qǐng)人使用境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)為監(jiān)管機(jī)構(gòu)的技術(shù)審評(píng)提供指導(dǎo)。

本指導(dǎo)原則基于現(xiàn)有認(rèn)知水平提出差異分析的建議，并未窮舉境內(nèi)外臨床試驗(yàn)的所有可能差異，所列舉的差異也并非全部適用于同一申報(bào)產(chǎn)品。申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品具體特點(diǎn)進(jìn)行差異分析，必要時(shí)補(bǔ)充臨床試驗(yàn)。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則旨在為申請(qǐng)人使用體外診斷試劑境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)在我國(guó)進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)提供指導(dǎo)，適用于進(jìn)行首次注冊(cè)申報(bào)和相關(guān)變更注冊(cè)申請(qǐng)的產(chǎn)品。

本指導(dǎo)原則聲稱的境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是指，全部或同期在境外具備臨床試驗(yàn)開展所在國(guó)家（地區(qū)）要求條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中，對(duì)擬在我國(guó)注冊(cè)申報(bào)的體外診斷試劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)所產(chǎn)生的研究數(shù)據(jù)。

二、境內(nèi)外臨床試驗(yàn)的差異分析

鑒于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量與臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理情況和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)密切相關(guān)，使用境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為我國(guó)注冊(cè)申報(bào)的臨床證據(jù)時(shí)，首先應(yīng)對(duì)境內(nèi)外臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理要求進(jìn)行差異分析，判定其作為我國(guó)注冊(cè)申報(bào)臨床證據(jù)的合規(guī)性；其次應(yīng)對(duì)境內(nèi)外臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)關(guān)鍵要素進(jìn)行差異分析，判定其作為我國(guó)注冊(cè)申報(bào)臨床證據(jù)的科學(xué)性。

（一）境內(nèi)外臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理要求的差異分析

針對(duì)該部分差異分析，申請(qǐng)人應(yīng)明確：

1.境外臨床試驗(yàn)所在國(guó)家（地區(qū)）對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量管理要求及相關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)范或標(biāo)準(zhǔn)等的清單，必要時(shí)，提供相關(guān)文件。

2.境外臨床試驗(yàn)符合所在國(guó)家（地區(qū)）臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理要求的情況。

3.境外臨床試驗(yàn)所在國(guó)家（地區(qū)）與我國(guó)在體外診斷試劑臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理要求方面的主要差異；如存在差異，還應(yīng)分析其對(duì)境內(nèi)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的影響。

申請(qǐng)人及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)接受我國(guó)藥品監(jiān)督管理局的監(jiān)督檢查。

（二）境內(nèi)外臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)關(guān)鍵要素的差異分析

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)關(guān)鍵要素包括：臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和人員、對(duì)比方法、樣本量、受試人群和統(tǒng)計(jì)分析等。基于現(xiàn)有認(rèn)知并結(jié)合典型例子，本指導(dǎo)原則盡可能對(duì)境內(nèi)外臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)關(guān)鍵要素的差異進(jìn)行了分析，但并未窮舉所有可能的差異，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體特點(diǎn)進(jìn)行分析。

1.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和人員的差異

1.1臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的差異

該部分差異主要是臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量的差異。申請(qǐng)人應(yīng)關(guān)注申報(bào)產(chǎn)品在我國(guó)的管理類別，確認(rèn)進(jìn)行境外臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)數(shù)量是否滿足我國(guó)相關(guān)要求，如不滿足，應(yīng)在境外或境內(nèi)補(bǔ)充臨床試驗(yàn)。申請(qǐng)人還應(yīng)確認(rèn)境外臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的資質(zhì)滿足所在國(guó)家（地區(qū)）相關(guān)監(jiān)管要求及臨床試驗(yàn)條件的要求。

1.2 臨床試驗(yàn)人員的差異

對(duì)于可供非專業(yè)人員使用的自測(cè)類產(chǎn)品及結(jié)果判讀受臨床試驗(yàn)人員主觀影響較大的免疫組化類產(chǎn)品等，境內(nèi)外臨床試驗(yàn)人員的差異可能顯著影響臨床試驗(yàn)用產(chǎn)品的使用及結(jié)果的判讀等，從而導(dǎo)致境內(nèi)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的差異。

例1：自測(cè)用血糖試紙，預(yù)期使用人群包括糖尿病患者等非專業(yè)使用者。臨床試驗(yàn)需要評(píng)價(jià)非專業(yè)使用者對(duì)產(chǎn)品說明書的認(rèn)知能力及對(duì)產(chǎn)品的使用能力。境內(nèi)外非專業(yè)使用者對(duì)產(chǎn)品說明書的認(rèn)知能力及對(duì)產(chǎn)品的使用能力可能存在差異，從而導(dǎo)致境內(nèi)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的差異。申請(qǐng)人應(yīng)進(jìn)行充分分析，確認(rèn)境內(nèi)外非專業(yè)使用者的上述能力是否存在差異。如存在，申請(qǐng)人應(yīng)視情況在我國(guó)境內(nèi)補(bǔ)充臨床試驗(yàn)或提供其他證據(jù)。

例2：HER-2抗體試劑，用于檢測(cè)福爾馬林固定、石蠟包埋人乳腺癌組織切片中的HER-2蛋白，其檢測(cè)過程和結(jié)果判讀較為復(fù)雜，受臨床試驗(yàn)操作人員和病理閱片者的主觀影響較大。境內(nèi)外臨床試驗(yàn)操作人員和病理閱片者對(duì)該類產(chǎn)品的試驗(yàn)操作和結(jié)果判讀可能存在較大差異，從而導(dǎo)致境內(nèi)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的差異。申請(qǐng)人應(yīng)在我國(guó)境內(nèi)補(bǔ)充臨床試驗(yàn)，以確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品滿足我國(guó)臨床使用要求。

例3：PD-L1抗體試劑，用于檢測(cè)福爾馬林固定、石蠟包埋人特定腫瘤組織切片中的PD-L1蛋白，其染色步驟和結(jié)果判讀較為復(fù)雜，受臨床試驗(yàn)操作人員和病理閱片者的主觀影響較大。境內(nèi)外臨床試驗(yàn)操作人員和病理閱片者對(duì)該類產(chǎn)品的試驗(yàn)操作和結(jié)果判讀可能存在較大差異，從而導(dǎo)致境內(nèi)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的差異。申請(qǐng)人應(yīng)在我國(guó)境內(nèi)補(bǔ)充臨床試驗(yàn)，以確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品適用于我國(guó)臨床使用場(chǎng)景。

2.對(duì)比方法的差異

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)一般采用臨床參考標(biāo)準(zhǔn)（如：臨床診斷、培養(yǎng)鑒定和藥敏表型等）或已上市同類產(chǎn)品作為對(duì)比方法。

2.1如境外臨床試驗(yàn)采用臨床參考標(biāo)準(zhǔn)作為對(duì)比方法，申請(qǐng)人應(yīng)關(guān)注境內(nèi)外臨床參考標(biāo)準(zhǔn)（如：試驗(yàn)操作和結(jié)果判讀等）的差異。

例4：微生物藥敏試劑的臨床試驗(yàn)一般采用微量肉湯稀釋法作為臨床參考標(biāo)準(zhǔn)，該方法通過耐藥折點(diǎn)來判斷臨床樣本是否耐藥。境外臨床試驗(yàn)時(shí)，該方法的耐藥折點(diǎn)一般采用開展臨床試驗(yàn)時(shí)有效的CLSI、FDA或EUCAST耐藥折點(diǎn)，我國(guó)則主要采用CLSI或EUCAST耐藥折點(diǎn)，而且耐藥折點(diǎn)會(huì)不定期進(jìn)行更新，上述情況均可能造成境外臨床試驗(yàn)所用耐藥折點(diǎn)與申報(bào)產(chǎn)品在我國(guó)注冊(cè)申報(bào)時(shí)現(xiàn)行使用的耐藥折點(diǎn)不同，從而導(dǎo)致境內(nèi)外臨床參考標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的差異。申請(qǐng)人應(yīng)進(jìn)行充分分析，確認(rèn)境內(nèi)外耐藥折點(diǎn)是否存在差異。如存在，申請(qǐng)人應(yīng)評(píng)估該差異對(duì)臨床參考標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的影響。如必要，申請(qǐng)人應(yīng)視情況根據(jù)注冊(cè)申報(bào)時(shí)我國(guó)現(xiàn)行使用的耐藥折點(diǎn)重新進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，或在我國(guó)境內(nèi)補(bǔ)充臨床試驗(yàn)。

2.2如境外臨床試驗(yàn)采用同類產(chǎn)品作為對(duì)比試劑，申請(qǐng)人應(yīng)關(guān)注所用對(duì)比試劑在我國(guó)的上市情況。如申報(bào)產(chǎn)品已有同類產(chǎn)品在我國(guó)上市，且申報(bào)產(chǎn)品與其具有可比性，原則上境外臨床試驗(yàn)也應(yīng)采用我國(guó)已上市的同類產(chǎn)品作為申報(bào)產(chǎn)品的對(duì)比試劑。

3.樣本量的差異

我國(guó)在體外診斷試劑通用指導(dǎo)原則里明確了樣本量確定的一般考慮，并在某些產(chǎn)品的特定指導(dǎo)原則里規(guī)定了相關(guān)試劑樣本量的具體要求，如：對(duì)基因型或突變位點(diǎn)等特定亞組的陽性例數(shù)要求。針對(duì)具體產(chǎn)品的樣本量，境內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)可能存在不同要求。申請(qǐng)人應(yīng)確認(rèn)境外臨床試驗(yàn)的樣本量是否滿足我國(guó)指導(dǎo)原則等的相關(guān)要求，如不滿足，應(yīng)視情況在境外或境內(nèi)補(bǔ)充臨床試驗(yàn)。

4.受試人群的差異

盡管境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持申報(bào)產(chǎn)品在臨床試驗(yàn)開展所在國(guó)家（地區(qū)）人群的使用，但部分產(chǎn)品由于境內(nèi)外受試人群在人種、遺傳信息、疾病特征或病原體流行情況等方面存在差異，造成境外臨床試驗(yàn)受試人群不能代表境內(nèi)受試人群的全部特征，從而導(dǎo)致境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)無法充分支持申報(bào)產(chǎn)品在我國(guó)人群的使用。境內(nèi)外受試人群的差異包括但不限于：

4.1不同人種遺傳信息的差異

可能涉及該類差異的試劑主要包括人基因多態(tài)性試劑，如：藥物作用靶點(diǎn)基因多態(tài)性試劑和藥物代謝酶基因多態(tài)性試劑等。

例5：對(duì)于某些基因多態(tài)性試劑，同一多態(tài)性位點(diǎn)對(duì)于境內(nèi)外人群可能具有不同的臨床意義，導(dǎo)致境外基因多態(tài)性與藥物使用相關(guān)性的臨床證據(jù)無法直接外推至我國(guó)人群，如用于指導(dǎo)華法林用藥劑量的VKORC1基因多態(tài)性試劑。不同患者華法林的用藥劑量差異較大，這種差異受多種因素影響，其中VKORC1基因的單核苷酸多態(tài)性rs9923231（-1639 G>A）是主要因素之一。AA基因型患者的華法林平均使用劑量顯著低于GA和GG基因型患者。該位點(diǎn)的多態(tài)性分布具有明顯的種族差異，AA、GA和GG基因型在中國(guó)人群中的發(fā)生頻率分別為79.7%、17.6%和2.7%，而在白種人群中的發(fā)生頻率分別為14%、47%和39%。因此，該位點(diǎn)多態(tài)性對(duì)華法林劑量影響的權(quán)重在境內(nèi)外存在顯著差異。境外建立的基于該位點(diǎn)多態(tài)性的華法林劑量預(yù)測(cè)模型不能直接外推至我國(guó)人群。申請(qǐng)人應(yīng)提供基于我國(guó)人群的臨床證據(jù)，確定基于該位點(diǎn)多態(tài)性的華法林劑量預(yù)測(cè)模型。如有其他類似情況的藥物作用靶點(diǎn)基因多態(tài)性試劑新產(chǎn)品申報(bào)，申請(qǐng)人應(yīng)關(guān)注境內(nèi)外基因多態(tài)性與藥物使用的相關(guān)性是否具有差異。

例6：對(duì)于某些基因多態(tài)性試劑，同一多態(tài)性位點(diǎn)在境內(nèi)外人群的發(fā)生頻率可能存在差異，導(dǎo)致境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)無法滿足我國(guó)臨床試驗(yàn)陽性例數(shù)的要求，如用于指導(dǎo)硝酸甘油用藥的ALDH2基因多態(tài)性試劑。我國(guó)人群中ALDH2*2等位基因的攜帶率為30～50％，白種人和黑人幾乎不攜帶，導(dǎo)致境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可能不含有ALDH2*2等位基因陽性病例。申請(qǐng)人應(yīng)在我國(guó)境內(nèi)或境外補(bǔ)充該等位基因的陽性病例，以滿足我國(guó)臨床試驗(yàn)有關(guān)陽性例數(shù)的要求。

4.2 疾病特征的差異

境內(nèi)外疾病患病率、病原體感染率、疾病分型、疾病病因等的差異可能導(dǎo)致境內(nèi)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的差異。

例7：疾病患病率和病原體感染率等的差異。疾病篩查類試劑受此因素影響較大，如人乳頭瘤病毒（HPV）核酸篩查試劑。該類試劑用于鑒別具有高級(jí)別宮頸病變風(fēng)險(xiǎn)的人群，其臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)受適用人群中宮頸癌患病率、HPV各亞型感染率及其導(dǎo)致宮頸癌病變的風(fēng)險(xiǎn)程度等多種因素的顯著影響。境內(nèi)外人群中宮頸癌的總體患病率和不同年齡段等亞組人群的患病率明顯不同，并且不同病變程度宮頸癌等亞組人群中HPV亞型的感染率也明顯不同。例如，在細(xì)胞學(xué)正常人群中，全球感染率排前五位的HPV亞型為HPV 16/52/31/53/18，我國(guó)則為HPV 52/16/58/33/18；在低級(jí)別宮頸上皮內(nèi)瘤樣變患者中，全球感染率排前五位的HPV亞型為HPV 16/52/51/31/53，我國(guó)則為HPV 16/18/58/52/33；在高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)瘤樣變患者中，全球感染率排前五位的HPV亞型為HPV 16/52/31/58/33，我國(guó)則為HPV 16/18/58/52/33；在宮頸癌患者中，全球感染率排前五位的HPV亞型為HPV 16/18/45/33/58，我國(guó)則為HPV 16/18/31/52/58。因此，對(duì)于HPV核酸篩查試劑，上述差異可能造成境內(nèi)外臨床試驗(yàn)受試人群的明顯差異，導(dǎo)致境內(nèi)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的顯著差異。針對(duì)該類篩查試劑，申請(qǐng)人原則上應(yīng)在境內(nèi)補(bǔ)充臨床試驗(yàn)。否則，應(yīng)提供充分證據(jù)，證明境外臨床試驗(yàn)的受試人群可代表我國(guó)適用人群。

例8：疾病病因和疾病分型等的差異。對(duì)于食管癌和肝癌等多種腫瘤，不同人種在腫瘤病因、發(fā)病部位、病理特征和不同亞型分布等方面存在明顯差異。例如，我國(guó)食管癌的主要病因是致癌性亞硝胺和某些真菌，而歐美食管癌的主要病因則為肥胖、胃食管反流和巴雷特食管；我國(guó)食管癌中鱗癌占95%，而歐美鱗癌只占30%；我國(guó)食管癌好發(fā)于上中段食管，而歐美食管癌多發(fā)于食管下 1/3 段。我國(guó)肝癌主要與HBV感染有關(guān)，而歐美則主要與HCV感染和酒精有關(guān)。另外，我國(guó)肝癌患者與歐美肝癌患者在流行病學(xué)、分子生物學(xué)特征、臨床表現(xiàn)及分期上也具有明顯差異。因此，對(duì)于預(yù)期用于食管癌或肝癌等的輔助診斷試劑，上述差異可能造成境內(nèi)外臨床試驗(yàn)受試人群的顯著差異，導(dǎo)致境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不能外推至我國(guó)人群。申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品具體特點(diǎn)（如：檢測(cè)靶標(biāo)等）進(jìn)行充分分析，確認(rèn)境外臨床試驗(yàn)受試人群是否可代表我國(guó)適用人群。如有必要，應(yīng)在境內(nèi)補(bǔ)充臨床試驗(yàn)。

4.3 受試人群中病原體流行情況的差異

針對(duì)病原體檢測(cè)試劑，境內(nèi)外受試人群中病原體流行情況的差異可能造成境外臨床試驗(yàn)所驗(yàn)證的病原體不能代表境內(nèi)病原體的全部特征，導(dǎo)致境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)無法支持申報(bào)產(chǎn)品在我國(guó)人群的使用。

例9：境內(nèi)外病原體流行基因型的差異。例如，乙型肝炎病毒（HBV）基因分型試劑，用于輔助醫(yī)療專業(yè)人員了解患者的乙型肝炎病毒基因型別，以便確定適當(dāng)?shù)闹委煼椒?。HBV分為10種基因型（A～J），且HBV基因型的分布存在人種和地域差異。我國(guó)常見基因型為B和C型，部分地區(qū)存在少數(shù)D型，黑種人中常見基因型為A、E和D型，白種人常見基因型為A和D型，基因型F是美洲愛斯基摩人的優(yōu)勢(shì)基因型，基因型G主要分布在西方國(guó)家，基因型H在墨西哥的高加索和蒙古人種中占主導(dǎo)地位，而基因型I和J則主要在亞洲人中發(fā)現(xiàn)。因此，申請(qǐng)人應(yīng)關(guān)注申報(bào)產(chǎn)品聲稱的可檢出基因型及境外臨床試驗(yàn)所驗(yàn)證的基因型是否涵蓋我國(guó)流行基因型，各基因型數(shù)量是否滿足我國(guó)技術(shù)審評(píng)的要求。如未涵蓋或不滿足，申請(qǐng)人應(yīng)視情況在境外或境內(nèi)補(bǔ)充臨床試驗(yàn)。

例10：境內(nèi)外病原體流行菌種的差異。例如，用于對(duì)血液樣本中細(xì)菌和酵母菌等進(jìn)行培養(yǎng)和定性檢測(cè)的血培養(yǎng)瓶。境內(nèi)外感染患者血液樣本中的臨床常見病原體種類可能不同，導(dǎo)致境外臨床試驗(yàn)所檢出的菌種不能完全覆蓋我國(guó)臨床常見的病原體菌種。另外，境內(nèi)外臨床常見菌種流行率可能存在差異，針對(duì)某些在境內(nèi)流行率較高、但在境外流行率低的菌種，境外臨床試驗(yàn)檢出的菌種數(shù)量可能不足以驗(yàn)證申報(bào)產(chǎn)品對(duì)我國(guó)境內(nèi)流行菌種的檢測(cè)性能。申請(qǐng)人應(yīng)關(guān)注申報(bào)產(chǎn)品聲稱的可檢出的病原體菌種及境外臨床試驗(yàn)所覆蓋的菌種是否涵蓋了我國(guó)常見病原體流行菌種，各菌種數(shù)量是否滿足我國(guó)技術(shù)審評(píng)的要求。如未涵蓋或不滿足，申請(qǐng)人應(yīng)視情況在境外或境內(nèi)補(bǔ)充臨床試驗(yàn)。

例11：境內(nèi)外病原體耐藥流行菌種的差異。例如，病原體耐藥基因檢測(cè)試劑。境外臨床試驗(yàn)所檢出的耐藥菌種基因型可能不能完全覆蓋我國(guó)臨床常見的病原體耐藥菌種基因型。例如，肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥機(jī)制之一是產(chǎn)生碳青霉烯酶。碳青霉烯酶包括A、B和D三大類，每大類又分成各亞型。我國(guó)耐碳青霉烯類抗生素肺炎克雷伯菌主要產(chǎn)生KPC-2基因型碳青霉烯酶，西方國(guó)家則主要產(chǎn)生KPC-3基因型。申請(qǐng)人應(yīng)關(guān)注境外臨床試驗(yàn)所覆蓋的耐藥菌種基因型是否涵蓋我國(guó)病原體常見耐藥流行菌種基因型，各菌種基因型數(shù)量是否滿足我國(guó)技術(shù)審評(píng)的要求。如未涵蓋或不滿足，申請(qǐng)人應(yīng)視情況在境外或境內(nèi)補(bǔ)充臨床試驗(yàn)。

5.與我國(guó)具體產(chǎn)品指導(dǎo)原則的差異

申請(qǐng)人還應(yīng)關(guān)注境外臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等是否滿足我國(guó)相關(guān)產(chǎn)品指導(dǎo)原則的具體要求，如不滿足，應(yīng)詳細(xì)闡明理由，并提供詳細(xì)的研究資料，證明境外臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性，必要時(shí)應(yīng)在境內(nèi)或境外補(bǔ)充臨床試驗(yàn)。

例12：我國(guó)《結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群耐藥基因突變檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》要求，結(jié)核分枝桿菌耐藥基因突變檢測(cè)試劑，如選擇藥敏表型作為臨床參考標(biāo)準(zhǔn)，還需對(duì)所有耐藥/陽性樣本采用分子生物學(xué)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以明確引起耐藥的具體突變類型，驗(yàn)證申報(bào)產(chǎn)品對(duì)耐藥基因突變的檢測(cè)性能。

6.其他可能的差異

對(duì)于某些產(chǎn)品，境內(nèi)外臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析可能存在差異，導(dǎo)致境內(nèi)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的差異。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)我國(guó)相關(guān)要求進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

境內(nèi)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的差異可能源于空間的差異、時(shí)間跨度的差異及人群的差異。申請(qǐng)人可參考本指導(dǎo)原則所述臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)關(guān)鍵要素的思路，并結(jié)合附1“差異分析導(dǎo)圖”所述路徑，進(jìn)行差異分析。

三、針對(duì)境內(nèi)外差異的處理

申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體情況，詳細(xì)分析境內(nèi)外臨床試驗(yàn)可能存在的各種差異，確認(rèn)境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否滿足我國(guó)注冊(cè)申報(bào)臨床試驗(yàn)的相關(guān)要求、是否能夠充分支持申報(bào)產(chǎn)品在我國(guó)注冊(cè)申報(bào)的預(yù)期用途。

如經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)滿足我國(guó)注冊(cè)申報(bào)臨床試驗(yàn)的相關(guān)要求，充分支持申報(bào)產(chǎn)品在我國(guó)注冊(cè)申報(bào)的預(yù)期用途，則可將境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為在我國(guó)注冊(cè)申報(bào)的充分臨床證據(jù)。

如經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)無法完全滿足我國(guó)注冊(cè)申報(bào)臨床試驗(yàn)的相關(guān)要求，不能充分支持申報(bào)產(chǎn)品在我國(guó)注冊(cè)申報(bào)的預(yù)期用途，則可將境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為在我國(guó)注冊(cè)申報(bào)的部分臨床證據(jù)，申請(qǐng)人應(yīng)視情況在我國(guó)境內(nèi)或境外補(bǔ)充臨床試驗(yàn)，也可在我國(guó)境內(nèi)按要求開展完整的臨床試驗(yàn)。

四、使用境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的相關(guān)資料要求

（一）申請(qǐng)人應(yīng)明確境外臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的名稱及其所在國(guó)家（地區(qū)），境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的用途（如：用于申報(bào)產(chǎn)品的境外上市注冊(cè)申報(bào)）。

（二）申請(qǐng)人應(yīng)至少提交境外臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的倫理意見、臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告。倫理意見、臨床試驗(yàn)方案和報(bào)告的提交形式、內(nèi)容與簽字簽章等應(yīng)滿足境外臨床試驗(yàn)所在國(guó)家（地區(qū)）臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的要求。申請(qǐng)人應(yīng)提供完整的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，不得篩選，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)包含對(duì)完整臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析及結(jié)論。境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)真實(shí)、科學(xué)、可靠、并可追溯。

（三）申請(qǐng)人還應(yīng)提交境內(nèi)外臨床試驗(yàn)的差異分析報(bào)告，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體特點(diǎn)，綜合分析各種可能涉及的差異及其對(duì)境內(nèi)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的影響，并明確針對(duì)差異的處理情況。

附1

差異分析導(dǎo)圖

注：1.圖中每部分內(nèi)容均不是對(duì)該部分內(nèi)容的窮舉，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特性對(duì)境內(nèi)外的差異進(jìn)行具體分析。

2.不同因素、三間分布之間可能存在交叉。

3.表格主要以“（二）境內(nèi)外臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)關(guān)鍵要素的差異分析”章節(jié)為基礎(chǔ)。