附件：白蛋白測定試劑（盒）注冊審查指導原則（2024年修訂版）（2024年第21號）.doc

白蛋白測定試劑（盒）注冊審查指導原則
（2024年修訂版）

本指導原則旨在指導注冊申請人對白蛋白測定試劑（盒）注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料的審評提供參考。

本指導原則是對白蛋白測定試劑（盒）注冊申報資料的一般要求，注冊申請人需依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是對注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，需在遵循相關(guān)法規(guī)和強制性標準的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

白蛋白測定試劑（盒）適用于使用溴甲酚綠法（BCG）、溴甲酚紫法（BCP）對人體血清和/或血漿中白蛋白進行定量檢測的白蛋白測定試劑（盒），包括手工試劑和在半自動、全自動生化分析儀上使用的試劑。

本指導原則不適用于干化學方法測定白蛋白試劑（盒）。其他方法學的白蛋白測定試劑注冊可參考本指導原則，但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》及相關(guān)法規(guī)的要求。產(chǎn)品名稱一般由三部分組成。第一部分：被測物名稱為白蛋白；第二部分：用途，如測定試劑或檢測試劑；第三部分：方法或者原理，如溴甲酚綠法、溴甲酚紫法等。

2.分類依據(jù)

根據(jù)《體外診斷試劑分類子目錄》，白蛋白測定試劑管理類別為Ⅱ類，產(chǎn)品分類為Ⅱ-1用于蛋白質(zhì)檢測的試劑，分類編碼為6840。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括概述、產(chǎn)品描述、預期用途、申報產(chǎn)品上市歷史及其他需說明的內(nèi)容。其中產(chǎn)品描述中應(yīng)詳述檢測原理、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價、與同類和/或前代產(chǎn)品的比較等。與同類和/或前代產(chǎn)品的比較，應(yīng)著重從方法學、檢驗原理、產(chǎn)品主要性能等方面詳細說明申報產(chǎn)品與目前市場上已獲批同類產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

1.概述

根據(jù)《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》，應(yīng)當描述白蛋白檢測試劑通用名稱及其確定依據(jù)；描述產(chǎn)品管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840；描述申報產(chǎn)品預期用途；描述有關(guān)申報產(chǎn)品的背景信息概述或特別細節(jié)，如：申報產(chǎn)品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經(jīng)批準上市產(chǎn)品的關(guān)系等。

2.產(chǎn)品描述

應(yīng)提供產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，產(chǎn)品組成，原材料的來源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝，檢驗方法，質(zhì)控品的制備方法及賦值情況（如適用），如產(chǎn)品包含校準品，應(yīng)提供校準品的制備方法及溯源情況。應(yīng)提供產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價，包括分析性能評估、參考區(qū)間、穩(wěn)定性以及臨床評價等。提供不同包裝規(guī)格之間的差異描述。提供產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物（如適用）的描述，包括生物學來源（如人源、動物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物）和組織來源（如血液）。其他動物源及微生物來源的材料，應(yīng)當說明其在產(chǎn)品運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的文件。

3.預期用途

用于體外定量檢測人體血清和/或血漿中白蛋白的含量。應(yīng)明確適用儀器及使用方法（自動/半自動/手工），樣本采集及保存裝置和/或添加劑（如抗凝劑）使用情況。

4.提供申報產(chǎn)品上市歷史情況（如適用）

5.其他

除申報產(chǎn)品外，還需提供檢測系統(tǒng)的其他組成部分，包括但不限于：樣本處理用試劑、適用儀器、質(zhì)控品、校準品、獨立軟件等基本信息，及其在檢測中發(fā)揮的作用，必要時應(yīng)提交相應(yīng)的說明書。

對于已獲得批準的檢測系統(tǒng)的其他組成部分，應(yīng)當提供注冊證編號和國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊證信息。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風險管理資料

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析，應(yīng)符合GB/T 42062《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

應(yīng)當提供風險分析、風險評價、風險控制、任何一個或多個剩余風險的可接受性評定、與產(chǎn)品受益相比，綜合評價產(chǎn)品風險可接受等內(nèi)容，并說明對于每項已判定危害的下列各個過程的可追溯性。

進行風險分析時，應(yīng)識別出產(chǎn)品的其它特定風險，并對風險分析方法進行描述。如果可以選擇使用其它方法來解決所識別出的特定風險，或已識別出不同于本指南中風險的其它風險，應(yīng)提供詳細信息來支持所采用的、解決該風險的方法。

白蛋白測定試劑（盒）的初始可預見性危害主要存在于產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)和使用環(huán)節(jié)。如產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)方面的初始可預見危害主要有：關(guān)鍵原材料選擇、配方各組分適宜的濃度等；生產(chǎn)方面的初始可預見危害主要有：水質(zhì)的控制、準確稱量、配制過程的控制（交叉污染）等；使用的初始可預見危害主要有：未限制非預期使用，未限制使用環(huán)境及人員，未告知正確使用，與生化分析儀檢測系統(tǒng)匹配使用參數(shù)不當?shù)??？赡艿娘L險及其控制清單詳見附表，申請人可根據(jù)產(chǎn)品特點自行判定其他可能的風險。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項要求，應(yīng)當說明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)按照《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》和編制要求的相關(guān)規(guī)定進行編寫。同時結(jié)合產(chǎn)品具體適用的指導原則或相關(guān)國家標準、行業(yè)標準以及產(chǎn)品的特點，明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項性能指標和檢驗方法。

3.1適用的產(chǎn)品標準

產(chǎn)品應(yīng)當符合適用的強制性標準。對于強制性行業(yè)標準，若申報產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征、技術(shù)原理、預期用途、使用方式等與強制性標準的適用范圍不一致，申請人應(yīng)當提出不適用強制性標準的說明，并提供經(jīng)驗證的證明性資料。

3.2.產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)當在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期臨床評價等結(jié)果，依據(jù)國家標準，行業(yè)標準及有關(guān)文獻，按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》的有關(guān)要求進行產(chǎn)品技術(shù)要求編寫。產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標應(yīng)不低于國家/行業(yè)標準的要求。

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合推薦性行業(yè)標準YY/T 1228《白蛋白測定試劑（盒）》的標準要求。如有修訂，以最新發(fā)布版本為準。

3.2.1主要性能指標

該產(chǎn)品作為定量檢測試劑主要包括以下性能指標：試劑的外觀、裝量、試劑空白吸光度、分析靈敏度、準確度/正確度、線性區(qū)間、精密度等。如試劑盒內(nèi)含有校準品和質(zhì)控品，校準品的性狀、裝量（液體適用）、水分含量（干粉適用）、賦值結(jié)果及其不確定度的表示方式、正確度、均勻性等，質(zhì)控品的性狀、裝量、可接受區(qū)間/值、瓶間均勻性等。如有適用的強制性國家/行業(yè)標準發(fā)布或更新，則產(chǎn)品技術(shù)要求符合其相關(guān)要求。具體產(chǎn)品的性能指標需結(jié)合方法學本身特性，確定其性能指標或者提供此指標不適用的說明。

3.2.2檢驗方法

產(chǎn)品的檢驗方法需根據(jù)技術(shù)性能指標設(shè)定，檢驗方法需優(yōu)先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法，可參照YY/T 1228《白蛋白測定試劑（盒）》中的試驗方法；自建檢驗方法需提供相應(yīng)的方法學依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時可附相應(yīng)圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供并同時提交行標不適用的聲明。

3.3產(chǎn)品檢驗報告

在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上，采用在符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進行檢驗。有適用的國家標準品的，應(yīng)當使用國家標準品對產(chǎn)品進行檢驗。可提交以下任一形式的檢驗報告：

3.3.1申請人出具的自檢報告。

3.3.2委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的檢驗報告。

如產(chǎn)品提交自檢報告，還需按照《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》的要求提交相應(yīng)資料。

4.分析性能研究

分析性能評估主要包括樣本穩(wěn)定性，適用的樣本類型，校準品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值（如適用），正確度，精密度，空白吸光度和分析靈敏度，空白限、檢出限及定量限，分析特異性，測量區(qū)間及可報告區(qū)間等項目的研究資料，應(yīng)當采用多批產(chǎn)品進行性能評估。

如申報產(chǎn)品適用不同的機型，需要在不同機型上分別進行分析性能評估。如不同包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品的分析性能評估。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

申請人應(yīng)當在原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過選擇和確認、質(zhì)量管理體系得到有效控制并且保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，進行產(chǎn)品的分析性能評估。

對于本試劑，建議著重對以下性能進行研究：

4.1樣本穩(wěn)定性

應(yīng)充分考慮實際使用過程中樣本采集、處理、運輸及保存等各個階段的條件，對不同類型樣本的穩(wěn)定性進行評價并提交研究資料。內(nèi)容包括建議的保存條件、允許的凍融周期、添加劑（如抗凝劑）和運輸條件（如涉及）等。樣本穩(wěn)定性內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說明書【樣本要求】中進行詳細說明。

4.2適用的樣本類型

申請人應(yīng)對適用的樣本類型及添加劑進行適用性確認。

目前該類產(chǎn)品公認的樣本類型是血清和/或血漿樣本。應(yīng)進行同源樣本檢測一致性的對比試驗研究。研究樣本應(yīng)覆蓋檢測范圍，同時包含醫(yī)學決定水平附近以及低值樣本，樣本量選擇應(yīng)具有統(tǒng)計學意義。

4.3校準品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值

如申報產(chǎn)品包含校準品和/或質(zhì)控品，可參考GB/T 21415《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學溯源性》、YY/T 1549《生化分析儀用校準物》、YY/T 1662《生化分析儀用質(zhì)控物》《質(zhì)控品注冊審查指導原則——質(zhì)控品賦值研究》等的要求，提供試劑配套校準品量值溯源相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料。同時，應(yīng)對校準品的準確度、質(zhì)控品的可接受區(qū)間/值以及校準品/質(zhì)控品的均勻性進行評價。如校準品/質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型，還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)研究資料。

4.4正確度

正確度由系統(tǒng)測量誤差決定，通常用偏倚（bias）表示。對正確度的評價包括使用參考物質(zhì)的正確度評價、方法學比對、回收試驗的方法，申請人可根據(jù)實際情況選擇合理方法進行研究。

4.5精密度

精密度由隨機測量誤差決定，通常用標準差、方差或變異系數(shù)表示。應(yīng)根據(jù)各測量條件對檢測結(jié)果影響程度的分析，設(shè)計合理的精密度試驗方案進行評價，包括重復性、實驗室內(nèi)精密度、實驗室間精密度和批間（lot-to-lot）精密度。

申請人需設(shè)計合理的精密度試驗方案進行評價。設(shè)定合理的精密度評價周期，例如實驗室內(nèi)精密度需為期至少20天的檢測。對檢測數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，獲得實驗室內(nèi)精密度、實驗室間精密度、批間精密度等結(jié)果。

精密度研究用樣本一般為臨床實際檢測樣本或其混合物。樣本濃度一般包括測量區(qū)間高、中、低在內(nèi)的3～5個水平，應(yīng)有醫(yī)學決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度附近的樣本。精密度研究可能涉及多天、多地點檢測，應(yīng)確保樣本的穩(wěn)定性和一致性，可將樣本等分保存。

4.6空白吸光度和分析靈敏度

可參照GB/T 26124《臨床化學診斷試劑盒》及YY/T 1228《白蛋白測定試劑（盒）》對試劑空白吸光度及分析靈敏度進行評價，并依據(jù)方法學原理明確性能要求。

4.7空白限、檢出限及定量限

該類試劑對樣本濃度下限的檢出能力指標包括空白限（LoB）、檢出限（LoD）及定量限（LoQ）。

4.7.1空白限的建立

LOB的建立建議使用儀器在多天內(nèi)使用多個試劑批次對多個獨立的空白樣本（無分析物）進行重復檢測不少于3次，并滿足最少測試結(jié)果要求。如每個試劑批次得到至少60個空白樣本測定結(jié)果，對測試結(jié)果進行統(tǒng)計分析，判斷測試結(jié)果是否為正態(tài)分布，進而確定使用參數(shù)分析或非參數(shù)分析法計算空白限。

4.7.2空白限的驗證

LOB的驗證需選擇至少2個空白樣本（不同于建立的樣本），采用建立方式在使用儀器上多天內(nèi)使用多個試劑批次對空白樣本進行試驗。每個試劑批次至少需要獲得20個檢測結(jié)果，計算符合要求的檢測結(jié)果比例是否滿足預設(shè)的臨界值，則4.7.1建立的空白限得到驗證。

4.7.3檢出限的建立

依賴于對低濃度水平樣本的測試與建立的空白限的值。LOD一般由多個獨立的低濃度（含有分析物）樣本的檢測結(jié)果，結(jié)合LOB進行計算獲得。應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的原理、檢測結(jié)果差異和數(shù)據(jù)分布，選擇合理的試驗方案和統(tǒng)計分析方法。

4.7.4檢出限的驗證

LOD的驗證選擇至少2個檢出限濃度樣本，在多天內(nèi)進行試驗。每個試劑批次至少需要獲得20個檢測結(jié)果，計算符合要求的檢測結(jié)果比例。如果比例符合統(tǒng)計學要求/預設(shè)的臨界值，則4.7.3建立的LOD得到驗證。

4.7.5定量限的建立

LoQ應(yīng)滿足預設(shè)準確度指標，即考慮偏倚和精密度的要求。偏倚可通過檢測具有可接受參考量值的樣本進行評估，所以需獲得已知濃度的低水平樣本。如涉及將樣本稀釋至低濃度水平，應(yīng)確保稀釋液不引起明顯的基質(zhì)效應(yīng)，且在低濃度區(qū)間呈線性。

4.7.6定量限的驗證

LOQ的驗證選擇至少2個定量限濃度樣本，在多天內(nèi)進行試驗。每個試劑批次至少需要獲得20個檢測結(jié)果，計算符合要求的檢測結(jié)果比例，如果比例符合統(tǒng)計學要求/預設(shè)的臨界值，則4.7.5建立的定量限得到驗證。

一般來講，LoB總是低于LoD，而LoD則低于或等于LoQ。

4.8分析特異性

申請人可參考相關(guān)指導原則及研究文獻，并結(jié)合實際情況分析待測樣本中及試劑使用過程中潛在的干擾物質(zhì)和交叉反應(yīng)。

4.8.1干擾試驗

常見的內(nèi)源性干擾物質(zhì)包括血紅蛋白、脂類、膽紅素等。常見的外源性干擾包括常見治療藥物及其代謝物（包括青霉素、水楊酸類藥物等）、已報道的存在干擾的物質(zhì)等。申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點選擇潛在的干擾物質(zhì)進行驗證?？刹捎锰砑痈蓴_物質(zhì)的樣本進行研究，如果干擾物質(zhì)的基質(zhì)與適用樣本不同，則添加量宜少于總體積的5%（溶解度允許條件下），并盡量使用接近體內(nèi)循環(huán)形式的樣品或純品。

4.8.2交叉反應(yīng)

交叉反應(yīng)研究需對可能的交叉反應(yīng)物質(zhì)進行檢測，對檢測結(jié)果設(shè)定合理的接受范圍，如果超出接受范圍，可認為該物質(zhì)產(chǎn)生交叉反應(yīng)，應(yīng)評估該物質(zhì)濃度與交叉程度之間的關(guān)系。如檢測結(jié)果在接受范圍內(nèi)，可認為該濃度的物質(zhì)不產(chǎn)生交叉反應(yīng)，應(yīng)明確不產(chǎn)生交叉反應(yīng)的物質(zhì)濃度上限。

建議在試驗中選擇含以下物質(zhì)的標本進行對比研究，如血清中含有多種蛋白成分a1-球蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、觸珠蛋白會和BCG或BCP反應(yīng)，應(yīng)驗證其對試劑的影響。

4.9測量區(qū)間及可報告區(qū)間

4.9.1線性區(qū)間及測量區(qū)間

線性區(qū)間的研究，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。當建立試劑的線性區(qū)間時，需配制較預期線性區(qū)間更寬的9個左右不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個樣本進行多次重復檢測，根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復性，確定檢測次數(shù)。采用重復檢測均值和預期值進行直線回歸分析，建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法，提供散點圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結(jié)果是否滿足可接受標準。

當驗證試劑的線性區(qū)間時，需配制覆蓋整個線性區(qū)間的至少5個不同濃度的樣本，每個樣本至少重復檢測2次。

測量區(qū)間，也稱分析測量區(qū)間，在該區(qū)間內(nèi)，臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮，或非常規(guī)測量程序中步驟的其他前處理情況下，檢測結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測量區(qū)間下限為定量限，線性區(qū)間包含測量區(qū)間。

4.9.2擴展測量區(qū)間和可報告區(qū)間

如對超出測量區(qū)間濃度的樣本可進行稀釋后檢測，應(yīng)研究合適的稀釋液和稀釋倍數(shù)，從而確定試劑的擴展測量區(qū)間和可報告區(qū)間。兩者上限均為測量區(qū)間上限×稀釋倍數(shù)，擴展測量區(qū)間的下限為測量區(qū)間上限。應(yīng)根據(jù)預期的臨床意義設(shè)置合適的可報告區(qū)間，并在說明書中進行提示。

5.穩(wěn)定性研究

一般應(yīng)包含研究方案、報告和數(shù)據(jù)。

5.1實時穩(wěn)定性（貨架有效期）

提交至少三批申報產(chǎn)品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的實時穩(wěn)定性研究資料。明確儲存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。

5.2使用穩(wěn)定性

提交申報產(chǎn)品實際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應(yīng)包括所有組成成分的開封穩(wěn)定性。適用時提交復溶穩(wěn)定性、機載穩(wěn)定性及凍融次數(shù)研究資料等。如涉及校準品，還應(yīng)提交校準頻率或校準穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。

5.3運輸穩(wěn)定性

提交申報產(chǎn)品可在特定或者預期的條件下運輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說明產(chǎn)品正確運輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機械保護等）。同時說明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運輸條件。

6.參考區(qū)間研究

應(yīng)詳細說明參考區(qū)間確定的方法或依據(jù)，提交確定參考區(qū)間所采用樣本來源、詳細的試驗資料、統(tǒng)計方法等，應(yīng)明確參考人群的納入、排除標準，考慮不同年齡、性別等因素，盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性，樣本例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學要求。

參考區(qū)間也可參考已發(fā)布實施的臨床檢測參考區(qū)間標準等，并進行驗證，具體要求可參照《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導原則》中“（二）參考區(qū)間的驗證”章節(jié)相關(guān)內(nèi)容。

7.其他資料

7.1主要原材料研究資料和生產(chǎn)工藝研究資料（如需提供）

主要原材料的研究資料包括主要原材料的來源、選擇、制備方法的研究資料，質(zhì)量分析證書，主要原材料質(zhì)量標準的制定和檢驗資料。如適用，提交企業(yè)參考品的研究資料，包括來源、組成、量值確認等。

生產(chǎn)工藝的研究資料包括工作液的配制、分裝和凍干,固相載體的包被，結(jié)合物的制備，顯色/發(fā)光等結(jié)果放大系統(tǒng)的確定等。

7.2反應(yīng)體系（如需提供）

反應(yīng)體系研究資料包括樣本的制備方式（采集和處理）、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準方法（如有）、質(zhì)控方法、結(jié)果判讀方式等。

7.3三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄

提供三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復印件。

（四）臨床評價資料

白蛋白測定試劑已列入《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》，申請人可按照《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導原則》進行臨床評價并提交相關(guān)資料。

申請人也可通過臨床試驗的方式進行產(chǎn)品的臨床評價，臨床試驗的倫理、方案的制定以及報告的撰寫等臨床試驗資料均應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》的要求，相關(guān)資料簽章應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。

（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

說明書承載了產(chǎn)品預期用途、檢驗原理、檢驗方法、樣本要求、檢測結(jié)果的解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié)果給出合理醫(yī)學解釋的重要依據(jù)。說明書中對預期用途的準確描述、對樣本要求與采集、檢驗結(jié)果的解釋、檢驗方法的局限性、注意事項等內(nèi)容的解釋尤為重要，有助于使用者正確使用試劑，正確解讀結(jié)果。

產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進行標注，并單獨列明參考文獻的相關(guān)信息。

以下內(nèi)容僅對白蛋白測定試劑說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明，說明書其他內(nèi)容應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》要求進行編寫。

1.【產(chǎn)品名稱】

試劑名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：白蛋白測定試劑盒（溴甲酚綠法）。

2.【包裝規(guī)格】

注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL，除國際通用計量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進行表述。如產(chǎn)品有不同組分,可以寫明組分名稱。如有貨號，可增加貨號信息。

3.【預期用途】

白蛋白測定試劑盒用于體外定量檢測人體樣本（血清和/或血漿）中白蛋白的含量。

臨床上主要用于輔助評價肝臟功能及營養(yǎng)評估等。應(yīng)闡述與預期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)證及背景情況，如臨床適應(yīng)證的發(fā)生率等，相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法等。

4.【檢驗原理】

根據(jù)產(chǎn)品采用的方法學說明檢驗的原理，檢測原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測物和產(chǎn)物的關(guān)系進行描述，必要時可結(jié)合圖示方法描述。

白蛋白在一定pH值緩沖液中（pH4.2-5.2）帶正電荷，在有非離子型表面活性劑存在時，可與帶負電荷的染料（溴甲酚綠或溴甲酚紫）結(jié)合產(chǎn)生有色（藍綠色或綠色）復合物，在一定波長（600—630nm）處比色，顏色的深度與白蛋白濃度成正比。與同樣處理的白蛋白標準比較，可求得白蛋白含量。

5.【主要組成成分】

應(yīng)明確以下內(nèi)容：

5.1試劑盒提供的試劑組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度信息，各組分是否可以互換；如含有校準品或質(zhì)控品，除明確組成成分及生物學來源外，校準品還應(yīng)明確其定值及溯源性，溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級別，包括標準物質(zhì)或參考物的編號，質(zhì)控品應(yīng)明確靶值范圍。注明校準品或質(zhì)控品定值及其靶值范圍是否具有批特異性。必要時，明確組分在基質(zhì)中的濃度、比例等信息。

5.2對于非試劑組分，如試驗用耗材（如塑料滴管）、定值單（靶值單）、校準卡等，應(yīng)注明相關(guān)信息。

5.3對于試劑盒中不包含，但對檢驗必需的試劑組分，應(yīng)列明各試劑的產(chǎn)品名稱、注冊人（備案人）、貨號及其注冊證編號（備案編號）。

6.【儲存條件及有效期】

應(yīng)明確未開封試劑的實際儲存條件及有效期，如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對各組分的儲存條件和有效期分別進行描述。

明確各組分的使用穩(wěn)定性。干粉試劑應(yīng)明確復溶穩(wěn)定性。

增加“生產(chǎn)日期、使用期限或者失效日期見標簽”的字樣。

注：保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”“室溫”，應(yīng)直接以℃為單位；對于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。

7.【適用儀器】

應(yīng)明確適用儀器的具體型號，提供與儀器有關(guān)的信息以便指導用戶操作。

8.【樣本要求】

重點明確以下內(nèi)容：

8.1樣本采集：采集時間點是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響，具體采集部位及類型，詳述具體的操作方法或列出相關(guān)操作指南文件以指導使用者（最好能夠給出具體圖示），盡量減少由于樣本采集或處理不當對試驗造成的影響。

8.2若待測樣本為血漿應(yīng)說明所采用的抗凝劑類型。

8.3樣本處理及保存：樣本的保存條件及期限（短期、長期）、運輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復室溫，凍融次數(shù)限制。

9.【檢驗方法】

詳細說明試驗操作的各個步驟，包括：

9.1試驗條件：試驗環(huán)境的溫度、濕度等注意事項，檢驗試劑及樣本復溫等要求（如適用）。

9.2試劑使用方法（手工/半自動/全自動）、注意事項。

9.3詳述待測樣品的預處理方法、步驟及注意事項。

9.4明確樣本檢測加樣量及反應(yīng)時間。

9.5詳述配套儀器設(shè)置過程（如適用）。

9.6詳述校準過程。

9.7質(zhì)量控制過程以及注意事項。

10.【參考區(qū)間】

應(yīng)注明適用樣本類型的參考區(qū)間。簡要說明其確定方法、說明參考區(qū)間的基本信息，包括：樣本量、人群特征（如性別、年齡、種族等）和采用的統(tǒng)計方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗結(jié)果的解釋】

說明可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；說明在何種情況下需要進行確認試驗。

若超過線性區(qū)間上限的高濃度樣本可稀釋后測定，則應(yīng)說明樣本的最大可稀釋倍數(shù)、稀釋溶液等信息并提供經(jīng)確認的稀釋程序。

12.【檢驗方法的局限性】

說明檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據(jù)；說明可能對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響的因素，說明該檢驗方法的局限性。

12.1明確干擾物質(zhì)及濃度范圍對檢測結(jié)果的影響；

12.2操作時必須嚴格按照操作規(guī)程，精心操作才能得到正確結(jié)果，對操作程序作任何修改都可能影響結(jié)果；

12.3檢測結(jié)果超出試劑盒線性范圍的處理方法（如適用）；

12.4不同方法pH值要求對測定結(jié)果的影響（如適用）。

13.【產(chǎn)品性能指標】

說明該產(chǎn)品主要性能指標，應(yīng)至少包括：樣本穩(wěn)定性，適用的樣本類型，校準品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值（如適用），正確度，精密度，空白吸光度，分析靈敏度，空白限、檢出限及定量限，分析特異性，測量區(qū)間及可報告區(qū)間等和臨床評價的概括性描述等。

14.【標識的解釋】

如有圖形或符號，請解釋其代表的意義?？蓞⒖枷嚓P(guān)標準YY/T 0466.1《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》。

15.【注意事項】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

15.1有關(guān)人源組分（如有）的警告，如：試劑內(nèi)校準品或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已經(jīng)通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab、梅毒等生物傳染性項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對待。

15.2建議實驗室的環(huán)境要求，如環(huán)境溫度、濕度等（如適用）。

15.3對采集樣本的要求，建議使用新鮮血清或血漿，勿使用溶血樣本，明確樣本的處理辦法。

15.4對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都視為傳染源進行處理。

15.5不同方法應(yīng)說明對檢測結(jié)果的影響因素；使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進行檢測可能會存在差異。

15.6本試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

16.【參考文獻】

注明引用的參考文獻。

17.【基本信息】

17.1注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標注基本信息：

注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱

住所

聯(lián)系方式

售后服務(wù)單位名稱

聯(lián)系方式

生產(chǎn)地址

生產(chǎn)許可證編號

17.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標注基本信息：

注冊人名稱

住所

聯(lián)系方式

售后服務(wù)單位名稱

聯(lián)系方式

受托企業(yè)的名稱

住所

生產(chǎn)地址

生產(chǎn)許可證編號

（六）質(zhì)量管理體系文件

申請人應(yīng)當在申請注冊時提交與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系相關(guān)資料。主要包括主要包括綜述、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責程序、資源管理程序、產(chǎn)品實現(xiàn)程序、質(zhì)量管理體系的測量、分析和改進程序、其他質(zhì)量體系程序信息以及質(zhì)量管理體系核查文件等。

三、參考文獻

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑分類子目錄:食品藥品監(jiān)管總局通知242號[Z].

[2]中華人民共和國國務(wù)院.醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例:中華人民共和國國務(wù)院令第739號[Z].

[3]國家市場監(jiān)督管理局.體外診斷試劑注冊與備案管理辦法:國家市場監(jiān)督管理總局令第48號[Z].

[4]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單:國家藥監(jiān)局公告2021年第122號[Z].

[5]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定:國家藥監(jiān)局公告2021年第126號[Z].

[6]國家食品藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑說明書編寫指導原則（2023年修訂版）:國家藥監(jiān)局公告2024年第1號[Z].

[7]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定:國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號[Z].

[8]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑分類規(guī)則:國家藥監(jiān)局公告2021年第129號[Z].

[9]國家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床試驗體外診斷試劑目錄: 國家藥監(jiān)局通告2021年第70號[Z].

[10]國家藥品監(jiān)督管理局.免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導原則:國家藥監(jiān)局通告2021年第74號[Z].

[11]國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械審評中心.定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導原則:國家藥監(jiān)局器審中心通告2022年第32號[Z].

[12]GB/T 42062-2022,醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].

[13]YY/T 1228-2014,白蛋白測定試劑（盒）[S].

附表

可能的風險及其控制清單