附件：促甲狀腺激素測定試劑注冊審查指導原則（2024年修訂版）（2024年第19號）.doc

促甲狀腺激素測定試劑注冊審查指導原則（2024年修訂版）

本指導原則旨在指導注冊申請人對促甲狀腺激素測定試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對促甲狀腺激素測定試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準的不斷完善和科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

促甲狀腺激素測定試劑是指利用抗原抗體反應(yīng)的免疫學方法對人血清、血漿、全血或其他體液中的促甲狀腺激素(Thyrotropin，Thyroid Stimulating Hormone，TSH）進行體外定量檢測的試劑。

本指導原則適用于以酶標記、（電）化學發(fā)光標記、（時間分辨）熒光標記等標記方法為捕獲抗體，以微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體包被抗體，定量檢測TSH的免疫分析試劑，不適用于以膠體金標記的TSH試紙條、新生兒血斑TSH測定試劑。其他方法學的TSH測定試劑，可能部分要求不完全適用或本指導原則所述技術(shù)指標不夠全面，申請人可以根據(jù)產(chǎn)品特性對不適用部分補充其他的評價和驗證，但需闡述不適用的理由，并驗證替代方法的科學合理性。

二、注冊審查要點

注冊申報資料的撰寫應(yīng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》的相關(guān)要求。其中，需注意以下內(nèi)容：

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品名稱由三部分組成。第一部分：被測物質(zhì)的名稱，如促甲狀腺激素；第二部分：用途，如測定試劑盒；第三部分：方法或者原理，如磁微粒化學發(fā)光法等，本部分應(yīng)當在括號中列出。

2.分類依據(jù)

根據(jù)《體外診斷試劑分類子目錄》，促甲狀腺激素測定試劑產(chǎn)品類別為：Ⅱ-3用于激素檢測的試劑，管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840。

3.其他信息還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報前與監(jiān)管機構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料

主要包括概述、產(chǎn)品描述、預期用途、申報產(chǎn)品上市歷史及其他需說明的內(nèi)容。

1.概述

應(yīng)描述促甲狀腺激素測定試劑名稱及其確定依據(jù)；該產(chǎn)品屬于Ⅱ-3用于激素檢測的試劑，管理類別為第Ⅱ類，分類編碼為6840；描述申報產(chǎn)品預期用途；描述有關(guān)申報產(chǎn)品的背景信息概述或特別細節(jié)（如適用），如申報產(chǎn)品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經(jīng)批準上市產(chǎn)品的關(guān)系等。

2.產(chǎn)品描述

2.1產(chǎn)品綜述

2.1.1描述產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，產(chǎn)品組成，原材料的來源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝，檢驗方法，質(zhì)控品的制備方法及賦值情況，校準品的制備方法及溯源情況等。技術(shù)原理包括反應(yīng)原理（如雙抗體夾心法），方法學（如化學發(fā)光免疫法），測量方法，信號處理方法，數(shù)據(jù)獲取和解讀方式，分析前處理步驟等。

2.1.2描述產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價，包括分析性能評估、參考區(qū)間、穩(wěn)定性以及臨床評價等。

2.1.3描述不同包裝規(guī)格之間的差異。

2.1.4描述產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物（如適用），包括生物學來源（如人、動物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物）和組織來源（如血液）的描述。人源性材料須對有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等）病原體測定予以說明；其他動物源及微生物來源的材料，應(yīng)當說明其在產(chǎn)品運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的證明文件。

2.2包裝描述

提供有關(guān)產(chǎn)品包裝信息，包括包裝形狀和材料等。

2.3研發(fā)歷程

闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當提供同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

2.4與同類和/或前代產(chǎn)品的比較

應(yīng)著重從預期用途、主要組成成分、技術(shù)原理、溯源情況、主要性能指標、參考區(qū)間、臨床應(yīng)用情況等方面寫明擬申報產(chǎn)品與境內(nèi)、外已上市同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

3.預期用途

3.1預期用途

3.1.1預期用途：說明產(chǎn)品用于體外定量測定人體樣本中促甲狀腺激素的含量，應(yīng)明確具體的樣本類型如血清、血漿等，適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實際的分析性能研究及臨床研究情況進行確認。應(yīng)提供該產(chǎn)品適用儀器、使用方法、樣本采集及保存裝置和/或添加劑(如抗凝劑)等信息。

3.1.2臨床適應(yīng)證：TSH是腺垂體分泌的調(diào)節(jié)甲狀腺功能的激素，無下丘腦-垂體疾病時，血清TSH是反映甲狀腺功能的最敏感指標。臨床上主要用于輔助評價下丘腦-垂體-甲狀腺功能。

臨床適應(yīng)證的發(fā)生率、易感人群、分析物的詳細介紹及與臨床適應(yīng)證的關(guān)系，相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法。

3.1.3適用人群：目標患者/人群的信息，對于適用人群包含兒童或新生兒的情況，應(yīng)進行明確。

3.1.4預期使用者：專業(yè)人員。

3.2預期使用環(huán)境

提供申報產(chǎn)品預期使用的地點及可能會影響其安全性和有效性的環(huán)境條件（如溫度、濕度、海拔）等。

4.申報產(chǎn)品上市歷史（如適用）

5.其他需說明的內(nèi)容

除申報產(chǎn)品外，還需提供檢測系統(tǒng)的其他組成部分，如樣本處理用試劑、適用儀器、質(zhì)控品、校準品、獨立軟件等的基本信息，并說明其在檢測中發(fā)揮的作用。

對于已獲得批準的檢測系統(tǒng)的其他組成部分，應(yīng)當提供注冊證/備案證編號和國家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊證信息。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風險管理資料

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品全生命周期中的各個環(huán)節(jié)，從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預見的危害等方面進行風險分析、風險評價和風險控制，綜合評價產(chǎn)品風險可接受程度，形成風險管理資料。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說明產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項要求，應(yīng)當說明理由。

對于包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應(yīng)當說明其在申報資料中的具體位置；對于未包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應(yīng)當注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號以備查。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

3.1產(chǎn)品技術(shù)要求

按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導原則》的要求編寫產(chǎn)品技術(shù)要求。申報試劑如有適用的國家標準品發(fā)布，申請人應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中提出檢測要求。同時結(jié)合產(chǎn)品具體適用的指導原則或相關(guān)國家標準、行業(yè)標準（如YY/T 1218《促甲狀腺素定量標記免疫分析試劑盒》）以及產(chǎn)品的特點，明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項性能指標和檢驗方法。

3.2主要性能指標

主要包括以下性能指標：外觀、裝量、準確度/正確度、線性、精密度等。如有組合注冊的校準品，校準品主要包括以下性能指標：外觀、裝量、水分含量（干粉適用）、均勻性等。如有組合注冊的質(zhì)控品，質(zhì)控品主要包括以下性能指標：外觀、裝量、可接受區(qū)間/值、均勻性等。具體產(chǎn)品的性能指標需結(jié)合方法學本身特性，確定其性能指標或者提供此指標不適用的說明。

產(chǎn)品的檢驗方法需根據(jù)技術(shù)性能指標設(shè)定，檢驗方法需優(yōu)先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法；自建檢驗方法需提供相應(yīng)的方法學依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時可附相應(yīng)圖示進行說明。

3.3產(chǎn)品檢驗報告

在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上，采用在符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進行檢驗。有適用的國家標準品的，應(yīng)當使用國家標準品對產(chǎn)品進行檢驗?？商峤灰韵氯我恍问降臋z驗報告：

3.3.1申請人出具的自檢報告。

3.3.2委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的檢驗報告。

如產(chǎn)品提交自檢報告，還需按照《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》的要求提交相應(yīng)資料。

4.分析性能研究

申請人應(yīng)提交在有效質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的體外診斷試劑產(chǎn)品的所有分析性能評估資料，對于每項分析性能的研究都應(yīng)包括研究目的、試驗設(shè)計、研究方法、可接受標準、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法等詳細資料。分析性能評估的試--驗方法，可以參考《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導原則》。

分析性能評估時應(yīng)將試劑、儀器和所選用的校準品、質(zhì)控品作為一個整體進行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能評估的背景信息也應(yīng)在申報資料中有所體現(xiàn)，包括試驗時間、地點、檢驗人員、適用儀器、試劑規(guī)格和批號、所選用的校準品和質(zhì)控品、試驗用樣本類型及定值方法等。用于分析性能評估的樣本，應(yīng)盡量與預期適用的真實臨床樣本一致，并按照說明書描述的方式進行樣本采集、處理、運輸和保存。

如申報產(chǎn)品適用不同的機型，需要提交在不同機型上進行評估的資料。如申報產(chǎn)品包含不同的包裝規(guī)格，需要對各包裝規(guī)格進行分析或驗證。如不同規(guī)格間存在性能差異，需采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品進行分析性能評估；如不同規(guī)格間不存在性能差異，需要詳細說明各規(guī)格間的差別及可能產(chǎn)生的影響，采用具有代表性的包裝規(guī)格進行分析性能評估。

4.1樣本穩(wěn)定性

申請人應(yīng)充分考慮實際使用過程中樣本采集、處理、運輸及保存等各個階段的條件，對不同類型樣本的穩(wěn)定性分別進行評價并提交研究資料。包括建議的保存條件、添加劑（如抗凝劑等）和運輸條件（如涉及）等。對于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進行評價。樣本穩(wěn)定性內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說明書【樣本要求】中進行詳細描述。

4.2適用的樣本類型

如果試劑適用于多種樣本類型，應(yīng)采用合理方法對每種樣本類型及添加劑（如抗凝劑）進行適用性的研究確認。對具有可比性的樣本類型，如產(chǎn)品適用于血清、血漿，可選擇具有統(tǒng)計學意義數(shù)量的樣本進行樣本一致性的同源比對研究。采用抗凝劑時，應(yīng)說明抗凝劑對樣本檢測結(jié)果的影響。樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計學意義，說明樣本的來源及制備方法。對于不具有可比性的樣本類型，應(yīng)對每種樣本類型分別進行分析性能評估。

4.3校準品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值（如適用）

應(yīng)明確申報產(chǎn)品適用的校準品和質(zhì)控品。如申報產(chǎn)品包括校準品，應(yīng)當提交溯源資料。如申報產(chǎn)品包括質(zhì)控品，應(yīng)當提交在所有適用機型上進行賦值和驗證的資料。如校準品/質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型，還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)研究資料。

4.4正確度

對正確度的評價，可采用參考物質(zhì)檢測、方法學比對、回收試驗等方法，申請人可根據(jù)實際情況選擇合理方法進行研究。促甲狀腺激素測定試劑已有國家標準品和國際參考品，申請人優(yōu)先采用參考物質(zhì)檢測的方式進行正確度研究。

4.4.1使用參考物質(zhì)的正確度評價。

推薦的參考物質(zhì)包括：具有互換性的有證參考物質(zhì)，公認的參考品、標準品，參考測量程序賦值的臨床樣本。不可采用產(chǎn)品校準品、申報試劑檢測系統(tǒng)定值的質(zhì)控品進行正確度評價。建議采用2～3個水平的參考物質(zhì)，代表試劑測量區(qū)間內(nèi)的不同濃度，其中應(yīng)包括醫(yī)學決定水平或參考區(qū)間上/下限附近的濃度。進行多次重復檢測，采用檢測結(jié)果平均值與參考量值計算偏倚。如參考物質(zhì)只有一個水平，且無合理稀釋方法，亦可在說明原因的基礎(chǔ)上，僅采用一個水平的參考物質(zhì)進行正確度評價，結(jié)果應(yīng)在申請人給定范圍內(nèi)。

4.4.2方法學比對

采用參考測量程序或國內(nèi)/國際普遍認為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為比對方法，與擬申報試劑同時檢測一批臨床樣本，通過兩者的比對研究和偏差估計，進行申報試劑的正確度評價。臨床樣本的選擇應(yīng)盡可能覆蓋申報試劑的檢測范圍并盡量均勻分布。比較兩種方法之間的偏倚，如果偏倚在申請人給定的允許誤差范圍內(nèi)，說明兩種測定系統(tǒng)對樣本的測定結(jié)果基本相符。擬申報試劑與比對試劑相比，對同一份臨床樣本的醫(yī)學解釋不會產(chǎn)生差異結(jié)果。

在實施方法學比對前，應(yīng)分別對擬申報試劑和比對試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標準后方可進行比對試驗。方法學比對時應(yīng)注意適用機型、質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進行合理的統(tǒng)計學分析。

如條件允許，建議與具有相同溯源性的分析系統(tǒng)作比對。

4.4.3回收試驗

將標準溶液、標準物質(zhì)或分析物純品加入臨床樣本中，配制成回收樣品，進行檢測。標準溶液、標準物質(zhì)的體積與臨床樣本的體積比應(yīng)不會產(chǎn)生基質(zhì)的變化，一般加入體積不超過總體積的10%。

檢測至少3個水平的回收樣品，代表試劑測量區(qū)間內(nèi)的高、中、低濃度，其中應(yīng)包括醫(yī)學決定水平或參考區(qū)間上/下限附近的濃度。每個濃度應(yīng)進行多次重復檢測，采用檢測結(jié)果平均值計算回收率。

4.5精密度

應(yīng)根據(jù)各測量條件對檢測結(jié)果影響程度的分析，設(shè)計合理的精密度試驗方案進行評價，包括重復性、中間精密度和再現(xiàn)性。

精密度研究用樣本一般為臨床實際檢測樣本或其混合物。樣本濃度一般包括測量區(qū)間高、中、低在內(nèi)的3～5個水平，應(yīng)有醫(yī)學決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度附近的樣本。精密度研究可能涉及多天、多地點檢測，應(yīng)確保樣本的穩(wěn)定性和一致性，可將樣本等分保存。

4.6空白限（LoB）、檢出限（LoD）和定量限（LoQ）

定量檢測體外診斷試劑對樣本濃度下限的檢出能力指標包括空白限（LoB）、檢出限（LoD）及定量限（LoQ）。申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體情況選擇適用的方法進行檢出能力的研究，如產(chǎn)品不適用于LoB、LoD和LoQ的概念，應(yīng)提供充分說明。

4.6.1空白限、檢出限及定量限的建立

空白限的建立建議使用儀器在多天內(nèi)使用多個試劑批次對多個獨立的空白樣本進行重復檢測不少于3次，并滿足最少測試結(jié)果要求；LoD一般由多個獨立的低濃度（含有分析物）樣本的檢測結(jié)果，結(jié)合LoB進行計算獲得。應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的原理、檢測結(jié)果差異和數(shù)據(jù)分布，選擇合理的試驗方案和統(tǒng)計分析方法。對于空白樣本檢測結(jié)果為零的情形，可采用對多個已知分析物濃度的樣本進行系列稀釋后重復檢測獲得LoD。

LoQ應(yīng)滿足預設(shè)準確度指標，即考慮偏倚和精密度的要求。偏倚可通過檢測具有可接受參考量值的樣本進行評估，所以需獲得已知濃度的低水平樣本。如涉及將樣本稀釋至低濃度水平，應(yīng)確保稀釋液不引起明顯的基質(zhì)效應(yīng)，且在低濃度區(qū)間呈線性。精密度的評估可根據(jù)測定試劑及其應(yīng)用確定其測量條件，一般應(yīng)至少包括重復性和日間精密度。

4.6.2空白限、檢出限及定量限的驗證

LoB，LoD，LoQ的驗證需各選擇至少2個樣本（空白樣本、檢出限濃度樣本、定量限濃度樣本），在多天內(nèi)進行試驗。每個試劑批次至少需要獲得20個檢測結(jié)果，計算符合要求的檢測結(jié)果比例，如果比例符合統(tǒng)計學要求/預設(shè)的臨界值，則4.6.1建立的LoB，LoD，LoQ得到驗證。一般來講，LoB總是低于LoD，而LoD則低于或等于LoQ。

4.7分析特異性

分析特異性受干擾和交叉反應(yīng)的影響。申請人應(yīng)分析待測樣本中及試劑使用過程中潛在的干擾物質(zhì)和交叉反應(yīng)，并對干擾和交叉的程度進行量化。

4.7.1干擾試驗

應(yīng)針對可能的內(nèi)源和外源性干擾物進行干擾試驗研究。內(nèi)源干擾物主要涉及血脂、膽紅素、血紅蛋白和白蛋白、類風濕因子、異嗜性抗體等，外源干擾物主要包括常用藥物及其他可能引入的干擾物質(zhì)，藥物干擾的研究可根據(jù)需要由申請人選擇是否進行或選擇何種藥物及其濃度進行。

研究的干擾物濃度應(yīng)覆蓋臨床樣本中的最高濃度（最差情形），并對干擾的程度進行量化。將研究結(jié)果在說明書中進行描述，明確干擾物質(zhì)影響的最大濃度。待評價的樣本濃度建議采用至少2個分析物水平的樣本，其濃度應(yīng)在醫(yī)學決定水平或參考區(qū)間上/下限附近。

申請人亦應(yīng)考慮文獻中已報道的對類似試劑或測量程序存在干擾的物質(zhì)。申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點選擇潛在的干擾物質(zhì)進行驗證。

4.7.2交叉反應(yīng)

交叉反應(yīng)驗證物質(zhì)的濃度應(yīng)涵蓋人體生理及病理狀態(tài)下及臨床治療過程中可能出現(xiàn)的最高濃度值。應(yīng)提供用于交叉反應(yīng)驗證物質(zhì)的來源、制備、濃度等基本信息。

應(yīng)至少驗證與促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、人絨毛膜促性腺激素（HCG）的交叉反應(yīng)情況，其中FSH濃度不低于200 mIU/ml，LH濃度不低于200 mIU/ml，HCG濃度不低于1000mIU/ml。如無法獲得單純高濃度的樣本，可采用純品物質(zhì)添加到樣本中的方式進行驗證，并將研究結(jié)果在說明書中進行說明。

4.8鉤狀（HOOK）效應(yīng)（如適用）

說明不會產(chǎn)生鉤狀效應(yīng)的濃度上限或相關(guān)研究，如需稀釋，應(yīng)注明對稀釋液的要求、最佳或最大稀釋比例。每個濃度重復3次，對鉤狀效應(yīng)進行合理的驗證。建議在產(chǎn)品說明書上明示對鉤狀效應(yīng)的研究結(jié)果。

4.9測量區(qū)間及可報告區(qū)間

4.9.1線性區(qū)間及測量區(qū)間

線性區(qū)間的研究，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。當建立試劑的線性區(qū)間時，需配制較預期線性區(qū)間更寬的至少9個不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個樣本進行多次重復檢測，根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復性，確定檢測次數(shù)。采用重復檢測均值和預期值進行直線回歸分析，建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法，提供散點圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結(jié)果是否滿足可接受標準。

當驗證試劑的線性區(qū)間時，需配制覆蓋整個線性區(qū)間的至少5個不同濃度的樣本，每個樣本至少重復檢測2次。

測量區(qū)間，也稱分析測量區(qū)間，在該區(qū)間內(nèi)，臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮，或非常規(guī)測量程序步驟中的其他前處理情況下，檢測結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測量區(qū)間下限為定量限，線性區(qū)間包含測量區(qū)間。

4.9.2可報告區(qū)間

如對超出測量區(qū)間濃度的樣本可進行稀釋后檢測，應(yīng)研究合適的稀釋液和稀釋倍數(shù)，從而確定試劑的可報告區(qū)間?？蓤蟾鎱^(qū)間下限為檢出限，上限為測量區(qū)間上限×可稀釋倍數(shù)。

5.穩(wěn)定性研究

一般應(yīng)包含研究方案、報告和數(shù)據(jù)三部分內(nèi)容。

5.1實時穩(wěn)定性（貨架有效期）

提交至少三批申報產(chǎn)品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的實時穩(wěn)定性研究資料。明確儲存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。

5.2使用穩(wěn)定性

提交申報產(chǎn)品實際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應(yīng)包括所有組成成分的開封穩(wěn)定性。適用時提交復溶穩(wěn)定性、機載穩(wěn)定性及凍融次數(shù)研究資料等。如涉及校準品，還應(yīng)提交校準頻率或校準穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。

5.3運輸穩(wěn)定性

提交申報產(chǎn)品可在特定或者預期的條件下運輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說明產(chǎn)品正確運輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機械保護等）。同時說明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運輸條件。

6.參考區(qū)間

應(yīng)詳細說明參考區(qū)間的確定方法或依據(jù)。具體可參考《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導原則》進行建立或驗證。如參考已發(fā)布實施的臨床檢測參考區(qū)間標準等驗證參考區(qū)間，應(yīng)同時依據(jù)《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導原則》中“（二）參考區(qū)間的驗證”章節(jié)相關(guān)條件進行驗證，如驗證通過，可直接采用經(jīng)驗證的參考區(qū)間；如驗證不通過，應(yīng)建立參考區(qū)間。

參考樣本應(yīng)明確納入和排除標準，樣本選擇應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的預期用途，考慮不同年齡、性別、生活習慣、地域等因素的影響，納入的樣本應(yīng)具有代表性。申請人可根據(jù)實際情況進行分組研究，例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學要求。

7.其他資料

7.1主要原材料研究資料（如需要提供）

7.1.1測定試劑所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細試驗資料。如抗體為申請人自制，則應(yīng)詳述抗體的名稱及生物學來源，申請人對該抗體技術(shù)指標的要求（如外觀、純度、蛋白濃度、效價等），且其生產(chǎn)工藝必須相對穩(wěn)定，并對其工藝有相關(guān)的驗證。同時確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)和質(zhì)量標準；如為申請人外購，則應(yīng)詳述其名稱及生物學來源，外購方名稱，提交外購方出具的抗體性能指標及檢驗證書，詳述申請人對該抗體技術(shù)指標的要求以及申請人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。供貨商應(yīng)相對固定，不得隨意更換。

7.1.2其他主要原輔料的選擇及驗證資料，如包被板、反應(yīng)緩沖液等，申請人應(yīng)詳述每一原輔料技術(shù)指標的要求以及確定該原輔料作為主要原輔料的依據(jù)，確定質(zhì)量標準。若為外購，應(yīng)提供外購方名稱并提交外購方出具的檢驗報告。

7.1.3校準品、質(zhì)控品（如有）的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料。

7.2生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系研究資料（如需要提供）

生產(chǎn)工藝主要包括：各組分制備工藝的研究，包括試劑的配方及工藝關(guān)鍵參數(shù)的確定依據(jù)等。反應(yīng)體系主要包括：反應(yīng)條件、樣本用量、試劑用量等確定的依據(jù)。

7.2.1主要生產(chǎn)工藝介紹，可以流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

7.2.2產(chǎn)品反應(yīng)原理介紹。

7.2.3抗體包被研究：申請人應(yīng)考慮如包被緩沖液及添加量、濃度、時間、溫度等指標對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述指標的最佳組合。

7.2.4體系反應(yīng)條件確定：申請人應(yīng)考慮反應(yīng)模式、反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度、洗滌次數(shù)等條件對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述條件的最佳組合。

7.2.5體系中樣本及試劑的加樣方式及添加量確定：申請人應(yīng)考慮樣本加樣方式、加樣量以及試劑添加順序、添加量對產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響，通過試驗確定最佳的樣本及試劑的添加方式和添加量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進行處理后方可用于最終檢測，申請人還應(yīng)對可用于樣本稀釋的基質(zhì)或處理方法進行研究，通過試驗確定樣本稀釋基質(zhì)或處理方法。確定反應(yīng)所需其他試劑用量（標準品、標記物、底物等）的研究資料。固相載體、信號放大系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹及研究資料。

7.2.6不同適用機型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。

7.3三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。

提供三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復印件。如產(chǎn)品包含校準品和（或）質(zhì)控品，還應(yīng)提供校準品的賦值記錄和質(zhì)控品的定值記錄。

7.4證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料。

（四）臨床評價資料

根據(jù)體外診斷試劑臨床評價的相關(guān)要求，該項目已列入《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》，申請人可按照《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導原則》要求進行臨床評價。

如無法按要求進行臨床評價，應(yīng)進行臨床試驗；如預期用途超出豁免目錄中的描述，也應(yīng)進行臨床試驗。臨床試驗的開展、方案的制定以及報告的撰寫等均應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》對臨床試驗資料的規(guī)定，相關(guān)資料簽章應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。

（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》和《體外診斷試劑說明書編寫指導原則（2023年修訂版）》的要求。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進行標注，并單獨列明文獻的相關(guān)信息。

境外試劑的中文說明書除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說明書的一致性，翻譯力求準確且符合中文表達習慣。

以下內(nèi)容僅對促甲狀腺激素測定試劑說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明，說明書其他內(nèi)容應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》要求進行編寫。

1.【產(chǎn)品名稱】

產(chǎn)品名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：促甲狀腺激素測定試劑盒（化學發(fā)光免疫分析法）。

注：產(chǎn)品名稱中不體現(xiàn)定性/定量、樣本類型等內(nèi)容。

2.【包裝規(guī)格】

應(yīng)注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL，除國際通用計量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進行表述。如有貨號，可增加貨號信息。

3.【預期用途】

第一段詳細說明試劑盒用于體外定量測定人血清/血漿/全血/其他體液中促甲狀腺激素的含量。適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實際的臨床研究情況進行確認。若用于特殊受試人群的檢測，如孕婦、新生兒等，應(yīng)明確說明。上述內(nèi)容均應(yīng)有相應(yīng)的分析性能評估資料和臨床試驗資料支持。

第二段應(yīng)詳細說明預期用途。包括適用人群，相關(guān)的臨床適應(yīng)證和檢測目的等，如臨床上主要用于輔助評價下丘腦-垂體-甲狀腺功能。

其余段落對被測分析物進行背景介紹、說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法；說明與預期用途相關(guān)的臨床背景情況；說明被測分析物與臨床適應(yīng)證的關(guān)系。

4.【檢驗原理】

詳細說明檢驗原理、方法，必要時可采用圖示方法描述。

5.【主要組成成分】

5.1說明產(chǎn)品包含試劑組分的名稱、數(shù)量、裝量。明確基質(zhì)的具體名稱、抗原抗體等生物活性材料應(yīng)提供其生物學來源、活性及其他特性，涉及到的英文縮寫應(yīng)全部以中文表述。必要時，明確組分在基質(zhì)中的濃度、比例等信息。

5.2對于多組分試劑應(yīng)明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

5.3如試劑盒中包含耗材，應(yīng)列明耗材名稱、數(shù)量等信息。如塑料滴管、封板膜、自封袋等。

5.4對于產(chǎn)品中不包含，但對該試驗必需的試劑組分，應(yīng)列出各組分的產(chǎn)品名稱、注冊人（備案人）、貨號及其注冊證編號（備案編號）；若配合使用試劑正在進行注冊（備案），需注明貨號及注冊證編號（備案編號）:（留空），在完成注冊（備案）后由注冊人（備案人）自行添加相應(yīng)文號。

5.5試劑盒中如包含校準品和/或質(zhì)控品，說明濃度水平、核心反應(yīng)成分及其生物學來源，明確基質(zhì)、防腐劑等。注明校準品的定值及其溯源性，溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級別，注明質(zhì)控品的靶值和靶值范圍。如校準品或質(zhì)控品的值為批特異，可注明批特異，并附單獨的靶值。

6.【儲存條件及有效期】

首段明確貨架保存條件和有效期，如2~8℃保存，有效期12個月。同時明確特殊保存條件，如禁止冷凍、光線和濕度要求等。

其他段落描述以下內(nèi)容：

明確各組分的使用穩(wěn)定性，包括開封保存條件和保存時長、凍融次數(shù)、機載穩(wěn)定性等。干粉試劑應(yīng)明確復溶穩(wěn)定性。

明確“生產(chǎn)日期、使用期限/失效日期/有效期至見標簽”的字樣。

若各組分的保存條件不一致，應(yīng)分別描述。若各組分的有效期不同，則試劑盒的有效期為最短保存時間。保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”“室溫”，應(yīng)直接以℃為單位；對于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。

7.【適用儀器】

注明所適用的儀器類型，應(yīng)細化到具體廠家、型號。如需要可提供與儀器有關(guān)的信息以便指導用戶操作。如適用儀器為非通用的儀器則需寫明其具體型號，避免“系列”。

8.【樣本要求】重點明確以下內(nèi)容：

8.1樣本的類型：明確本產(chǎn)品適用的樣本類型，應(yīng)當說明對采血管及添加劑（抗凝劑）的要求，說明樣本采集、處理及保存方式。

8.2樣本采集：考慮采集時間點是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響，盡量減少由于樣本采集或處理不當對試驗造成的影響。
    8.3樣本穩(wěn)定性：明確樣本采集后和處理后的保存條件和期限等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復室溫，凍融次數(shù)的要求。

9.【檢驗方法】

9.1樣本的處理。詳細描述樣本的處理方式和步驟，如樣本的滅活方式、核酸提取過程等，需要稀釋的樣本應(yīng)明確稀釋液種類及稀釋比例。若處理后樣本無法即刻進行檢測，還應(yīng)明確處理后樣本的保存條件和時間。

9.2試劑配制。各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。

9.3反應(yīng)步驟、反應(yīng)體系和參數(shù)設(shè)置。詳細描述反應(yīng)步驟和各反應(yīng)步驟所需試驗條件，如pH值、時間、溫度、波長等。明確樣本和檢測過程中各組分的用量體積。

9.4明確試驗過程中必須注意的事項。

9.5校準程序：詳細描述校準品的準備和使用、校準曲線的繪制過程，明確校準周期。

9.6質(zhì)量控制程序：詳細描述質(zhì)控品的使用、質(zhì)量控制方法。

9.7試驗結(jié)果的計算或讀取，包括對每個系數(shù)及對每個計算步驟的解釋（如適用）。如果可能，應(yīng)舉例說明。

10.【參考區(qū)間】

明確參考區(qū)間，并簡要說明建立和驗證參考區(qū)間的基本信息，包括樣本量、人群特征（如性別、年齡、種族等）和采用的統(tǒng)計學方法。

建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗結(jié)果的解釋】

對所有可能出現(xiàn)的結(jié)果進行合理的解釋：

11.1分析異常值出現(xiàn)的可能因素，明確說明對何種情況下需要進行確認試驗，以及在確認試驗時對待測樣本可能采取的優(yōu)化條件等進行詳述。

11.2超出測量區(qū)間的樣本怎樣報告結(jié)果，如要得到準確的結(jié)果需怎樣處理，如需稀釋，應(yīng)注明稀釋劑、稀釋方法、最佳或最大稀釋比例等。

12.【檢驗方法局限性】

12.1對有關(guān)假性升高或降低結(jié)果的可能性分析，說明該檢驗方法的局限性，如試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據(jù)，為達到診斷目的，此檢測結(jié)果要與臨床檢查、病史和其他的檢查結(jié)果結(jié)合使用。

12.2分析特異性及鉤狀效應(yīng)（如適用）對檢測結(jié)果的影響，結(jié)果應(yīng)量化表示，不應(yīng)使用模糊的描述方式。

12.3樣本中的異嗜性抗體可能與試劑中的成分結(jié)合、干擾試驗結(jié)果，對于經(jīng)常接觸動物或動物血清制品的人群，應(yīng)警惕可能出現(xiàn)的異常干擾結(jié)果。

13.【產(chǎn)品性能指標】

此項內(nèi)容為分析性能研究資料和臨床評價資料的總結(jié)，應(yīng):

13.1概括描述每項分析性能研究如準確度/正確度、精密度、測量區(qū)間及可報告區(qū)間、分析特異性、鉤狀效應(yīng)等適用項目的研究方法和結(jié)果。

13.2概括描述臨床評價包括免于臨床試驗的臨床評價和臨床試驗的方法和結(jié)果。

14.【注意事項】

建議包括以下內(nèi)容：

14.1產(chǎn)品僅用于體外診斷。檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

14.2如無確切的證據(jù)證明其安全性，對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待，提示操作者采取必要的防護措施。若試劑組分中，如質(zhì)控品、校準品等含有人源物質(zhì)的組分，這些組分亦應(yīng)該被視為傳染源對待；對于動物源性組分，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。

14.3由于方法學或抗體特異性等原因，使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進行檢測可能會得到不同的檢測結(jié)果，因而在監(jiān)測過程中，用不同試劑檢測所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學解釋。建議實驗室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測報告注明所用試劑特征。

（六）質(zhì)量管理體系文件

主要包括綜述、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責程序、資源管理程序、產(chǎn)品實現(xiàn)程序、質(zhì)量管理體系的測量、分析和改進程序、其他質(zhì)量體系程序信息以及質(zhì)量管理體系核查文件等。

三、參考文獻

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[3]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單:國家藥監(jiān)局公告2021年第122號[Z].

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[8]國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心.體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導原則:國家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布定性檢測體外診斷試劑分析性能評估等6項醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊審查指導原則通告2022年第36號[Z].

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[11]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則:國家藥監(jiān)局通告2021年第72號[Z].

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[14]國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心.體外診斷試劑說明書編寫指導原則（2023年修訂版）:國家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑主要原材料研究注冊審查指導原則等12項注冊審查指導原則通告2024年第1號[Z].