附件：質(zhì)子碳離子治療系統(tǒng)臨床評價技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2018年第4號）.doc

質(zhì)子碳離子治療系統(tǒng)臨床評價
技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在為申請人準(zhǔn)備質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)臨床評價提供具體建議，并規(guī)范治療系統(tǒng)臨床評價資料的技術(shù)審評要求。

本指導(dǎo)原則是對質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)（以下簡稱治療系統(tǒng)）臨床評價的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)治療系統(tǒng)的特性對臨床評價資料的內(nèi)容進行充實和細(xì)化。申請人還應(yīng)依據(jù)治療系統(tǒng)的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、范圍

本指導(dǎo)原則適用于質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)，屬于《醫(yī)療器械分類目錄》（2002年版）醫(yī)用高能射線設(shè)備，類別代號為6832；《醫(yī)療器械分類目錄》（2017年版）05放射治療器械，一級產(chǎn)品類別：01放射治療設(shè)備，二級產(chǎn)品類別：02醫(yī)用輕離子治療系統(tǒng)。治療系統(tǒng)主加速器類型為同步加速器或回旋加速器。其他類似的粒子束治療系統(tǒng)應(yīng)參照本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容。

二、基本要求

（一）臨床評價總則

1.一般原則

醫(yī)療器械臨床評價是指申請人通過臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床試驗等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進行確認(rèn)的過程。

臨床評價應(yīng)對產(chǎn)品的適用范圍（如適用人群、適用部位、與人體接觸方式、適應(yīng)癥、疾病的程度和階段、使用要求、使用環(huán)境等）、使用方法、禁忌癥、防范措施、警告等臨床使用信息進行確認(rèn)。

2.臨床評價人員資質(zhì)要求

臨床評價應(yīng)由有資質(zhì)的人員進行。申請人可通過資格證書或經(jīng)驗證明材料等說明選擇的評價人員是合適的。

一般來說質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)的臨床評價人員應(yīng)具備以下知識：

（1）質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)及類似設(shè)備的技術(shù)知識及相關(guān)經(jīng)驗。

（2）質(zhì)子/碳離子治療設(shè)備的臨床應(yīng)用經(jīng)驗，熟悉相關(guān)治療方法、適應(yīng)癥、禁忌癥等。

（3）臨床評價的相關(guān)研究方法（如：臨床試驗設(shè)計方法、文獻檢索方法、統(tǒng)計學(xué)方法、療效評價方法等）。

3.臨床評價過程

（1）確定待評估設(shè)備的技術(shù)特點、預(yù)期用途。

（2）搜集與該設(shè)備及其預(yù)期用途相關(guān)的可用數(shù)據(jù)（包括臨床數(shù)據(jù)和非臨床數(shù)據(jù)）；產(chǎn)品上市前數(shù)據(jù)，上市后數(shù)據(jù)；境內(nèi)數(shù)據(jù)、境外數(shù)據(jù)等。

（3）依據(jù)數(shù)據(jù)對設(shè)備安全性和有效性進行評估。

（4）對所有數(shù)據(jù)進行匯總，形成待評估設(shè)備臨床安全性和有效性評估結(jié)果的結(jié)論。

（二）產(chǎn)品綜述信息

申請人應(yīng)對申報產(chǎn)品進行簡要介紹，對預(yù)期臨床使用安全性、有效性有直接影響的性能參數(shù)和特征應(yīng)詳細(xì)介紹。包括：

1.粒子種類、束流配送方式（掃描束或散射束）、機架類型(旋轉(zhuǎn)機架、固定機架、眼束機架等)、機架旋轉(zhuǎn)范圍、固定機架角度。

2.能量范圍、射程范圍、照射野范圍、劑量率、束斑范圍、半影寬度、束流位置精度。

3.治療方式。

4.治療計劃：患者解剖模型生成方式、劑量優(yōu)化及計算方法、生物劑量模型、RBE值的確定依據(jù)。

注：不同碳離子治療設(shè)備的生物劑量模型不同，應(yīng)特別關(guān)注其確定的依據(jù)。

5.呼吸門控和/或其他人體器官運動管理方式。

6.圖像引導(dǎo)（具體成像方式），患者位置驗證措施。

7.特殊治療技術(shù)（例如眼部治療）等。

（三）各國上市信息綜述

申報產(chǎn)品在各國上市時間、累積銷售量、累計治療病人數(shù)量、治療的腫瘤部位、腫瘤類型、治療效果、不良反應(yīng)情況（重點關(guān)注與產(chǎn)品技術(shù)/故障/誤操作相關(guān)的不良事件）等信息。

（四）適用范圍及臨床使用相關(guān)信息

申請人應(yīng)在產(chǎn)品適用范圍中明確申報產(chǎn)品的具體功能、預(yù)期用途、適用人群、適用部位等，并明確其絕對禁忌癥、相對禁忌癥及相關(guān)的使用限制。

關(guān)注以下內(nèi)容：

1.設(shè)備的性能和功能（如圖像引導(dǎo)、定位精度等）是否能達到開展少分割大劑量治療或小野單次大劑量治療的要求。

2.是否配備運動管理系統(tǒng)。

3.適用的疾病種類：惡性腫瘤、良性腫瘤、功能性疾病、動靜脈畸形等。

4.適用的部位（頭頸、胸、腹、脊柱、盆腔、四肢等），某些特殊部位（如：眼部治療）。

5.如果用于兒童治療，應(yīng)在使用說明書中說明：臨床使用單位需要遵守關(guān)于兒童治療資質(zhì)的要求。

（五）申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的對比分析

1.總體原則

確定要進行對比的同品種產(chǎn)品（包括制造商、產(chǎn)品名稱、型號、安裝地點、上市時間等），同品種產(chǎn)品可以選擇一個或多個，將申報產(chǎn)品與每一個同品種產(chǎn)品進行對比，證明二者之間基本等同。

與同品種產(chǎn)品進行對比的項目均應(yīng)包括但不限于《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》附2列舉的項目，對比內(nèi)容包括定性和定量數(shù)據(jù)、驗證和確認(rèn)結(jié)果，應(yīng)詳述二者的相同性和差異性，對差異性是否對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，應(yīng)通過申報產(chǎn)品自身的數(shù)據(jù)進行驗證和/或確認(rèn)，如申報產(chǎn)品的非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、針對差異性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗的數(shù)據(jù)等。

對于申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的差異：應(yīng)有充分的證據(jù)（包括臨床試驗信息）證明申報產(chǎn)品這些不同的技術(shù)特性不劣于同品種產(chǎn)品的安全性和有效性。這些差異在本質(zhì)上不會增加潛在傷害、形成新的安全性問題、增加無效治療的可能性。

申報產(chǎn)品與擬對比產(chǎn)品的適用范圍、工作原理、結(jié)構(gòu)設(shè)計、生產(chǎn)工藝、主要功能、性能指標(biāo)、軟件核心功能等有較大臨床相關(guān)的差異時，不能作為同品種產(chǎn)品進行對比。包括但不限于以下情況：

適用范圍不同，如全身治療系統(tǒng)和用于身體某部位治療的專用系統(tǒng)，不能作為同品種產(chǎn)品進行對比。

粒子種類不同，如質(zhì)子治療系統(tǒng)和碳離子治療系統(tǒng)，不能作為同品種產(chǎn)品進行對比。

束流配送方式不同，如掃描束和散射束不能作為同品種產(chǎn)品進行對比。

機架旋轉(zhuǎn)/固定方式不同，如固定機架和旋轉(zhuǎn)機架不能作為同品種產(chǎn)品進行對比。

性能指標(biāo)差異較大，如粒子束能量差異較大，不能作為同品種產(chǎn)品進行對比。

軟件核心功能差異較大，臨床相關(guān)的算法不同（如，對劑量計算，生物學(xué)模型，運動管理等造成影響），不能作為同品種產(chǎn)品進行對比。

以下情況應(yīng)進行臨床試驗：

（1）過去沒有在中國境內(nèi)注冊過質(zhì)子/碳離子治療設(shè)備，所申請注冊的設(shè)備是企業(yè)在中國境內(nèi)上市的首款設(shè)備，沒有在中國境內(nèi)進行過任何臨床試驗，應(yīng)通過臨床試驗來獲得臨床適用證據(jù)。

（2）設(shè)備采用新的工作原理和結(jié)構(gòu)設(shè)計，屬于創(chuàng)造性的全新設(shè)備，國內(nèi)市場上沒有與之類似的上市設(shè)備。

（3）設(shè)備的臨床適用范圍增加了，在原有的基礎(chǔ)上開發(fā)了新的臨床應(yīng)用領(lǐng)域。

（4）設(shè)備采用了新的關(guān)鍵器件，該器件具有新的技術(shù)特性，其對設(shè)備的臨床應(yīng)用和操作產(chǎn)生了較大的影響。并且這種器件沒有充分的臨床驗證。

（5）采用了全新的操作方法，如果缺乏完整的可用性工程設(shè)計文件檔案，有必要經(jīng)過臨床應(yīng)用試驗來驗證其設(shè)計的可用性（usability）。

（6）試驗室檢測無法確認(rèn)安全和有效的設(shè)備功能，如果這種功能是新的，沒有以往的臨床經(jīng)驗，則必須通過臨床試驗數(shù)據(jù)來說明。

臨床試驗具體要求見附錄。

2.對比分析關(guān)注的內(nèi)容

（1）技術(shù)指標(biāo)對比分析

參照《質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》表1技術(shù)指標(biāo)對比表的內(nèi)容進行對比。除表1內(nèi)容外，還應(yīng)對比治療方式（例如：點掃描、均勻掃描、單散射、雙散射、單次大劑量、少分割大劑量等）、運動管理方式、患者位置驗證方式等差異對臨床使用的影響（包括安全性和有效性兩方面）。

（2）治療計劃對比分析

與同品種產(chǎn)品比較，需考慮的重點有：治療計劃的劑量計算值和實際測量值的差異、劑量計算模型、生物劑量模型（碳離子需特別關(guān)注生物等效劑量模型、RBE值（relative biologic effectiveness，相對生物學(xué)效應(yīng)）的差異）、模型的局限性（如：移動目標(biāo)管理等）。

對比內(nèi)容包括但不限于上述項目，對比內(nèi)容包括定性和定量數(shù)據(jù)、驗證和確認(rèn)結(jié)果。

3.證明差異不對產(chǎn)品的安全性和有效性產(chǎn)生不利影響的支持性資料

包括非臨床資料和臨床數(shù)據(jù)資料兩方面。

（1）非臨床資料：輻射安全測試、性能測試驗證資料（功能模塊測試驗證資料）、劑量分布特性資料、準(zhǔn)直器性能測試、生物相容性評價資料、生物等效劑量測試資料等。

（2）臨床資料：臨床研究資料、臨床文獻資料、投訴和不良事件數(shù)據(jù)、與臨床風(fēng)險相關(guān)的糾正措施等。

注：按照《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于執(zhí)行醫(yī)療器械和體外診斷試劑注冊管理辦法有關(guān)問題的通知》（食藥監(jiān)械管〔2015〕247號）第六條要求，如使用了同品種醫(yī)療器械的生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料，申請人應(yīng)提交同品種醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料的使用授權(quán)書。

（六）臨床數(shù)據(jù)收集

申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品的臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)可來自中國境內(nèi)和/或境外公開發(fā)表的科學(xué)文獻和合法獲得的相應(yīng)數(shù)據(jù)，包括臨床研究數(shù)據(jù)、臨床文獻數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、投訴和不良事件數(shù)據(jù)（重點關(guān)注：與產(chǎn)品技術(shù)/故障/誤操作相關(guān)的不良事件）和與臨床風(fēng)險相關(guān)的糾正措施數(shù)據(jù)等。申請人可依據(jù)產(chǎn)品的具體情形選擇合適的數(shù)據(jù)來源和收集方法。

1.臨床研究數(shù)據(jù)

應(yīng)搜集申報產(chǎn)品、同品種產(chǎn)品所有相關(guān)的臨床研究數(shù)據(jù)。

申報產(chǎn)品或同品種產(chǎn)品在原產(chǎn)國上市前進行的臨床試驗資料，上市后為確定產(chǎn)品的安全性或有效性（例如：某類疾病的治療效果）進行的臨床試驗資料，應(yīng)提交倫理委員會意見、臨床試驗方案和臨床試驗報告。

2.投訴和不良事件數(shù)據(jù)

申請人應(yīng)收集包括申請人建立的投訴和不良事件資料庫，以及各國監(jiān)管機構(gòu)發(fā)布的不良事件資料庫中相應(yīng)不良事件數(shù)據(jù)，如國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《醫(yī)療器械不良事件信息通報》《醫(yī)療器械警戒快訊》，美國食品藥品管理局申請人與用戶機構(gòu)設(shè)備使用數(shù)據(jù)庫（MAUDE），英國醫(yī)療器械警報（MDA）等。

申請人需提供申報產(chǎn)品及同品種產(chǎn)品醫(yī)療器械投訴及不良事件相關(guān)情況總結(jié)。對投訴和不良事件發(fā)生的原因進行歸類，并分析各類別事件發(fā)生的原因、頻次、嚴(yán)重程度、和產(chǎn)品的關(guān)系、處理措施、處理結(jié)果等。對于嚴(yán)重不良事件，應(yīng)以列表的形式提供所有事件描述、原因分析、處理方式、處理結(jié)果等具體信息。

3.與臨床風(fēng)險相關(guān)的糾正措施數(shù)據(jù)(比如召回，公告，危險警告)

申請人應(yīng)收集并提供申報產(chǎn)品和同品種醫(yī)療器械與臨床風(fēng)險相關(guān)的糾正措施（如召回、公告、警告等）的具體信息、采取的風(fēng)險控制措施等信息。

召回的情況應(yīng)描述召回的原因、級別、處理措施、處理結(jié)果等。

（七）文獻檢索要求

臨床文獻數(shù)據(jù)的收集應(yīng)保證查準(zhǔn)、查全。文獻檢索和篩選要素見《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》附5。在文獻檢索開展前，需制定文獻檢索和篩選方案,內(nèi)容及格式見《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》附6。在文獻檢索和篩選完成后，需編制文獻檢索和篩選報告,內(nèi)容及格式見《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》附7。臨床文獻的檢索和篩選應(yīng)具有可重復(fù)性。文獻檢索和篩選人員應(yīng)當(dāng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識和實踐經(jīng)驗。

1.數(shù)據(jù)庫的選擇

確定要檢索的科技出版物數(shù)據(jù)庫。建議選擇只包含同行審核出版物的數(shù)據(jù)庫，比如Pubmed、 Cochrane Library、 MEDLINE、 EMBASE等 。

2.檢索時間的確定及依據(jù)

應(yīng)確定檢索的時間范圍及依據(jù)，例如：申報產(chǎn)品在境外上市的時間，選擇對比的產(chǎn)品的上市時間等。

3.文獻篩選標(biāo)準(zhǔn)/排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻檢索后，需要確認(rèn)無關(guān)的出版物，將其排除在評價之外。以下列舉了相關(guān)出版物應(yīng)符合的標(biāo)準(zhǔn)：

（1）出版物引用了臨床數(shù)據(jù)（非實驗室數(shù)據(jù)）。

（2）Meta分析有更高的證據(jù)等級，應(yīng)被優(yōu)先納入。

（3）僅限于用于人類的臨床數(shù)據(jù)（非動物數(shù)據(jù)）。

4.數(shù)據(jù)分級

申請人應(yīng)在文獻檢索和篩選方案中說明臨床證據(jù)分級的評價方法，例如：推薦、評估、發(fā)展和評價分級工作組（the grading of recommendations assessment、development and evaluation working group, GRADE）評價系統(tǒng)，牛津循證醫(yī)學(xué)中心制定的證據(jù)水平評價標(biāo)準(zhǔn)，等等。

（八）數(shù)據(jù)分析

臨床評價人員應(yīng)全面評定搜集到的臨床數(shù)據(jù)。某些文獻的數(shù)據(jù)可能不適合證明產(chǎn)品的有效性，但仍有適合證明產(chǎn)品安全性的數(shù)據(jù)；反之亦然。

臨床評價人員應(yīng)評估臨床數(shù)據(jù)中研究方法的科學(xué)合理性（例如，防止?jié)撛诘臄?shù)據(jù)偏倚）、報告的結(jié)果和結(jié)論的正確性。應(yīng)針對文獻中所陳述的不利結(jié)果，分析造成這一結(jié)果的原因，是由于產(chǎn)品的作用還是由于其他因素的影響，例如：由于治療方法差異，或聯(lián)合使用藥物的影響，或是由于偏倚。

建議將相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)進行分組和分析，從而總結(jié)出與待評估設(shè)備的安全性和有效性有關(guān)的信息。

1.安全性考慮

治療的總劑量、靶區(qū)外的劑量分布、定位精度、運動管理等對治療的安全性有影響。

2.有效性考慮

主要考慮：腫瘤類型和腫瘤生物學(xué)因素。

臨床療效主要與腫瘤的耐輻照度有關(guān)，取決于實施的劑量。

3.分組分類方法舉例

質(zhì)子治療和碳離子治療的數(shù)據(jù)應(yīng)分別進行匯總分析。

（1）按解剖部位分析

使用質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)治療患者時，治療的安全性、有效性和治療劑量及腫瘤解剖部位有關(guān)。在進行臨床數(shù)據(jù)分析時應(yīng)關(guān)注不同部位腫瘤的相關(guān)影響因素，關(guān)注重要危及器官的耐受性及毒副反應(yīng)情況，關(guān)注定位精度、固定裝置、運動管理系統(tǒng)等對治療的影響。

（2）將患者按年齡分組

例如：按兒童、成人等進行分組討論。

國際腫瘤學(xué)界公認(rèn)，對兒童進行質(zhì)子放射治療，取得了較好的治療效果。但質(zhì)子治療用于兒科患者治療，因涉及麻醉等技術(shù)，使用單位應(yīng)具備展開兒童治療的專業(yè)資質(zhì)。

由于目前碳離子治療設(shè)備較少、加之兒童病人較少等原因，碳離子治療用于兒科患者的文獻較少。碳離子治療用于兒科患者尚需進一步研究。

臨床數(shù)據(jù)分析時需關(guān)注質(zhì)子/碳離子用于兒童治療的使用情況。

（3）按使用的不同治療方法、治療技術(shù)分類

例如：少分次大劑量、單次小野大劑量、調(diào)強技術(shù)、掃描束、散射束、運動追蹤管理方法等。

隨著精確放療技術(shù)的發(fā)展，圖像引導(dǎo)技術(shù)、調(diào)強技術(shù)對腫瘤的精準(zhǔn)治療起到了至關(guān)重要的作用。考慮到不同腫瘤的放射生物學(xué)特性，少分次大劑量治療的療效對某些腫瘤有一定優(yōu)勢，但對治療系統(tǒng)的硬件要求較高，系統(tǒng)的綜合定位精度、圖像引導(dǎo)技術(shù)、患者固定方法等應(yīng)能達到相應(yīng)的要求才能實現(xiàn)少分次大劑量治療。某些腦部良性病變的治療需要單次小野大劑量治療技術(shù)，對治療系統(tǒng)提出了更高的要求。臨床數(shù)據(jù)分析過程可結(jié)合產(chǎn)品特性按上述治療方法、治療技術(shù)分類分析討論。

（4）按腫瘤放射敏感性分類

例如：普通腫瘤、輻射抗拒腫瘤。

通常質(zhì)子/碳離子治療在不增加正常組織劑量的前提下，可以適當(dāng)提高治療的總劑量，對于輻射抗拒腫瘤來說，有一定優(yōu)勢。臨床數(shù)據(jù)分析過程中應(yīng)特別關(guān)注。

（5）按毒性種類分類

例如：急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性，不同部位的毒性反應(yīng)情況。

（6）其他合適的分類方法

（九）結(jié)論

臨床評價報告應(yīng)得出下述結(jié)論：待評價設(shè)備符合申請人的預(yù)期需求，其臨床獲益大于臨床安全性風(fēng)險，相關(guān)風(fēng)險和副作用是可接受的。

如果申請人的臨床證據(jù)尚不充足，無法得出上述評價結(jié)論，則應(yīng)獲得更多的臨床數(shù)據(jù)，例如進行臨床試驗（臨床試驗要求見附錄），或擴大文獻檢索范圍、繼續(xù)搜集臨床使用獲得的數(shù)據(jù)等。在這種情況下，臨床評價是一個不斷循環(huán)和迭代的過程。

三、名詞解釋

3個月內(nèi)死亡：患者質(zhì)子或碳離子放射治療結(jié)束后，3個月之內(nèi)死亡。

3個月內(nèi)死亡率：實施質(zhì)子或重離子放射治療的患者，3個月內(nèi)死亡的患者數(shù)占同期質(zhì)子或重離子放射治療患者總數(shù)的比例。

四、參考文獻

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第680號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）

4.《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

5.關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）

6.關(guān)于發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查申請與審批表范本》等六個文件的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第58號）

7.國家衛(wèi)生計生委辦公廳關(guān)于印發(fā)造血干細(xì)胞移植技術(shù)管理規(guī)范（2017年版）等15個“限制臨床應(yīng)用”醫(yī)療技術(shù)管理規(guī)范和質(zhì)量控制指標(biāo)的通知（國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2017〕7號）

8.GHTF SG5 N2R8：2007 Clinical Evaluation

9.MEDDEV.2.7.1 Rev.4 Guidelines On Medical Devices Clinical Evaluation：A Guide For Manufacturers And Notified Bodies, June 2009

附錄

質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗要求

一、總則

質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗（以下簡稱臨床試驗），是指在具備相應(yīng)條件的臨床試驗機構(gòu)中，對擬申請注冊的質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)在正常使用條件下的安全性和有效性進行確認(rèn)或者驗證的過程。

臨床試驗應(yīng)當(dāng)遵守依法原則、倫理原則和科學(xué)原則，盡可能保障受試者以及相關(guān)人員的安全，有充分的科學(xué)依據(jù)和明確的試驗?zāi)康摹ＥR床試驗全過程應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求進行，包括方案設(shè)計、組織實施、監(jiān)查、核查、質(zhì)量控制以及數(shù)據(jù)的采集、記錄、分析總結(jié)和報告等。

二、臨床試驗前的準(zhǔn)備

臨床試驗前應(yīng)按照《關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗備案有關(guān)事宜的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2015年第87號）要求備案。

質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)和治療計劃系統(tǒng)在進行臨床試驗前應(yīng)通過驗收，滿足臨床治療使用要求。

治療室內(nèi)所有與質(zhì)子/碳離子治療相關(guān)的醫(yī)療設(shè)備，如影像定位系統(tǒng)等，均應(yīng)通過驗收測試，符合臨床治療使用要求。

碳離子治療系統(tǒng)應(yīng)提供生物劑量模型、RBE值確定的依據(jù)，例如動物實驗資料等。

三、臨床試驗醫(yī)療機構(gòu)要求

臨床試驗醫(yī)療機構(gòu)相關(guān)要求應(yīng)符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》《醫(yī)療器械注冊管理辦法》和《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范要求》。

參與臨床試驗的醫(yī)療機構(gòu)和相關(guān)人員的要求應(yīng)符合國衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2017〕7號附件13的要求。

臨床試驗醫(yī)療機構(gòu)在制定臨床試驗方案時，參與人應(yīng)包含放療臨床專家、醫(yī)學(xué)物理專家、統(tǒng)計學(xué)專家等。

四、臨床試驗方案設(shè)計

（一）臨床試驗的目的

臨床試驗方案中應(yīng)明確臨床試驗的目的，明確安全性評價和有效性評價預(yù)期要達到的目標(biāo)。

（二）臨床試驗設(shè)備及相關(guān)治療技術(shù)要求

不同束流配送方式、不同機架旋轉(zhuǎn)/固定方式、不同治療室、不同治療角度、不同粒子種類的束流以及相關(guān)的治療技術(shù)（如適形、調(diào)強、運動管理等技術(shù)）均應(yīng)在臨床試驗中得到使用和驗證。

（三）臨床試驗方法選擇

推薦采用前瞻性隨機對照臨床試驗，也可根據(jù)具體情況采用單組目標(biāo)值法。

如采用單組目標(biāo)值法，應(yīng)提供目標(biāo)值確定的依據(jù)。同時要注意單組目標(biāo)值法有著很大的局限性，其主要缺陷是難以從設(shè)計上控制偏倚。另外，單組目標(biāo)值法采用的是歷史信息對照，受時間、空間等的限制，產(chǎn)生目標(biāo)值的對照人群與參加本次試驗的受試者人群可能來自不同的總體；因此，除試驗因素外，可能影響試驗結(jié)果的因素眾多，如：人口學(xué)特征、療效評價標(biāo)準(zhǔn)、治療技術(shù)、疾病分期或亞型、疾病嚴(yán)重程度、伴隨用藥和觀察條件等，致使試驗組和歷史信息對照組可比性差；還有一些潛在的、非常重要但未被認(rèn)知的、或無法測量的預(yù)后因子也可能影響試驗結(jié)果。另一方面，由于缺乏同期平行對照，難以對不良事件與產(chǎn)品的相關(guān)性以及不良事件發(fā)生率等進行科學(xué)的評價。正是由于上述單組目標(biāo)值法的局限性，選擇單組目標(biāo)值法時應(yīng)極為審慎。在方案設(shè)計階段應(yīng)與臨床專家和生物統(tǒng)計學(xué)家進行充分溝通，達成共識后方能進行單組目標(biāo)值臨床試驗。

（四）臨床試驗的觀察終點和評價標(biāo)準(zhǔn)

臨床試驗應(yīng)明確觀察終點，質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗的觀察終點分為安全性和有效性兩類。

臨床試驗應(yīng)同時觀察安全性和有效性，觀察時間至少為放療結(jié)束后3個月。

建議采用最新版放射腫瘤學(xué)常用評價標(biāo)準(zhǔn)作為臨床試驗的評價標(biāo)準(zhǔn)。如常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）、美國腫瘤放射治療協(xié)作組織放射損傷評分標(biāo)準(zhǔn)可以作為安全性評價標(biāo)準(zhǔn)。實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST、PERCIST）等可以作為有效性的評價標(biāo)準(zhǔn)。

（五）病種覆蓋范圍

臨床試驗適應(yīng)癥范圍應(yīng)涵蓋擬裝機的醫(yī)療機構(gòu)上市后計劃開展治療的相關(guān)病種（或部位）。建議關(guān)注質(zhì)子/碳離子治療有優(yōu)勢的病種。

按部位分：應(yīng)包含頭、頸、胸、腹、脊柱、盆腔的腫瘤。

病種選擇：應(yīng)盡可能均勻分配各部位、各病種的腫瘤。

（六）受試者入組標(biāo)準(zhǔn)

臨床試驗必須有明確的入組標(biāo)準(zhǔn)，設(shè)定入組標(biāo)準(zhǔn)時應(yīng)考慮以下各方面：

1.適應(yīng)癥：應(yīng)選擇有質(zhì)子/碳離子放療適應(yīng)癥的受試者參與。

2.同期治療：不推薦同期其他治療，如有其他治療應(yīng)間隔至少1個月。

3.受試者年齡：18歲～80歲。

4.受試者狀況評價：體力狀況、臟器功能經(jīng)醫(yī)生評價后，判斷可以耐受質(zhì)子/碳離子放療者。

（七）受試者排除標(biāo)準(zhǔn)

臨床試驗方案必須有明確的排除標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)剔除質(zhì)子/碳離子放療風(fēng)險大的受試者（考慮可能影響臨床試驗療效和安全性評價的因素）以及不能配合臨床試驗的受試者。

在入組臨床試驗前30天內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗的患者應(yīng)排除。

（八）受試者入組前的基線評價

受試者入組前應(yīng)接受基線評價，以確定是否適合質(zhì)子/碳離子放療，并作為治療中、治療后療效及不良反應(yīng)評價的基礎(chǔ)?；€評價應(yīng)當(dāng)包括對腫瘤的評價和患者器官功能的評價，前者目的在于明確腫瘤的性質(zhì)和分期以確定合適的治療方案，后者目的在于明確患者身體的基本狀況以評價是否能夠耐受質(zhì)子/碳離子放療。

（九）受試者的治療方案

治療方案的制定應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)疾病的治療原則，符合放射治療規(guī)范，符合臨床試驗的倫理要求。質(zhì)子/碳離子治療方案可以參考其他同類設(shè)備已獲得的經(jīng)驗來制定科學(xué)的劑量分割方案。

臨床試驗方案中應(yīng)制定典型病種的治療方案，包括粒子類型、靶區(qū)總劑量、劑量分割方案和危及器官的劑量限值等。病例報告表中應(yīng)體現(xiàn)每一位受試者治療的粒子類型、靶區(qū)總劑量、分次劑量、照射次數(shù)、劑量分割方案、危及器官劑量限值等。

五、臨床試驗安全性評價

應(yīng)在臨床試驗方案中明確安全性的具體評價指標(biāo)及采用的評價標(biāo)準(zhǔn)。

安全性評價包括急性和晚期毒性反應(yīng)及不良事件兩方面。應(yīng)記錄放療期間和放療后產(chǎn)生的任何不良事件，采用常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）、美國腫瘤放射治療協(xié)作組織放射損傷評分標(biāo)準(zhǔn)進行分析、總結(jié)和報告。

臨床試驗期間和放療結(jié)束后3個月隨訪期間內(nèi)發(fā)生的不良事件用于安全性評價分析。

六、臨床試驗有效性評價

應(yīng)當(dāng)在臨床試驗方案中明確有效性的具體評價指標(biāo)及采用的標(biāo)準(zhǔn)。

鑒于放療的局部性特性，建議療效評價以局部控制情況為主，根據(jù)疾病的不同，合理采用臨床研究中通用的標(biāo)準(zhǔn)，如實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST、PERCIST。

有效定義為：CR+PR+SD。

完全緩解CR、部分緩解PR、疾病穩(wěn)定SD、疾病進展PD。

腫瘤標(biāo)志物變化、功能性成像參數(shù)變化應(yīng)作為參考因素進行分析評價。

七、統(tǒng)計學(xué)考慮

（一）總體要求

臨床試驗方案中的統(tǒng)計學(xué)考慮應(yīng)包含臨床方案的設(shè)計、設(shè)計類型、樣本量的計算參數(shù)、檢驗方法、檢驗水準(zhǔn)等內(nèi)容。

為了保證受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性，建議采用中央登記系統(tǒng)入選受試者。

（二）樣本量的要求

為確保臨床試驗的可靠性，應(yīng)規(guī)定接受臨床試驗的最小入組樣本量，最小樣本量的計算應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)原則。

考慮到在臨床試驗過程中可能出現(xiàn)受試者脫落，在最小樣本量基礎(chǔ)上，需按照可能的預(yù)期脫落率增加受試者入組樣本量。

應(yīng)規(guī)定不同解剖區(qū)域受試者的最小入組樣本量，并說明理由。由于放療導(dǎo)致的不良反應(yīng)的發(fā)生與解剖區(qū)域關(guān)系密切，在患者入組時，各部位的受試者應(yīng)盡可能均衡分布。

應(yīng)規(guī)定不同粒子種類、不同掃描方式（掃描束、散射束）、不同機架旋轉(zhuǎn)/固定角度的最小入組樣本量，并說明理由。

（三）有效性評價樣本量計算

如果選擇單組目標(biāo)值試驗，要求雙側(cè)顯著性水平為0.05，把握度應(yīng)為80%或以上。

例如：

假設(shè)試驗組預(yù)期有效率為95%，目標(biāo)值設(shè)為80%，雙側(cè)顯著性水平為0.05，把握度80%，根據(jù)統(tǒng)計學(xué)計算，需要入組42例受試者。考慮10%脫落，共需要47例受試者。

若CTCAE 3級急性毒性反應(yīng)的比例超過5%、或出現(xiàn)4級、5級急性毒性反應(yīng)，臨床試驗失敗。

八、不良事件報告及應(yīng)采取的措施

在臨床試驗過程中發(fā)生的任何不利的醫(yī)學(xué)事件以及非預(yù)期的癥狀，包括異常的試驗發(fā)現(xiàn)，均被定義為不良事件。

臨床試驗中的任何不良事件（包括3個月內(nèi)死亡率），無論是否與質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)相關(guān)，均需進行詳細(xì)記錄。記錄內(nèi)容包括受試者信息、不良事件類型、發(fā)生的時間、頻率、嚴(yán)重程度、所處的治療階段（例如：治療中第幾天或治療后第幾天）、和質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)的關(guān)系等，并對不良事件的原因進行綜合分析，說明采取的處理措施、處理結(jié)果。

不良事件和質(zhì)子/碳離子治療系統(tǒng)的關(guān)系，可分為以下五類：肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)。

九、臨床試驗受試者隨訪

所有受試者應(yīng)在開展臨床試驗的醫(yī)療機構(gòu)進行隨訪，臨床試驗結(jié)束后仍需進行定期隨訪。

不同疾病在臨床試驗方案中明確隨訪的頻率及隨訪要求，以下作為參考：

（一）隨訪的時間和頻率

放射治療期間，至少每周觀察并記錄受試者情況；

放射治療結(jié)束后至6個月，至少每個月隨訪1次；

放療結(jié)束后6個月至1年，至少每3個月隨訪1次；

放療結(jié)束后的第2、3年，至少每6個月隨訪1次；

放療結(jié)束后的第4、5年，至少每1年隨訪1次。

（二）隨訪要求

受試者的隨訪應(yīng)當(dāng)包括安全性及有效性評價。

受試者的一般情況，建議使用國際通用的評分方法評價。

臨床癥狀和體征的變化，應(yīng)記錄臨床表現(xiàn)、腫瘤改善情況（影像學(xué)檢查、實驗室檢驗數(shù)據(jù)）等，并進行綜合分析。

十、臨床試驗質(zhì)量控制

臨床試驗質(zhì)量控制應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》要求。

應(yīng)制定規(guī)范的臨床治療標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，治療流程中病人擺位和體位配對要有標(biāo)準(zhǔn)操作流程和質(zhì)量控制，并嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作流程執(zhí)行。

為保證臨床試驗的質(zhì)量，可以組織獨立于臨床試驗、并具有相應(yīng)培訓(xùn)和經(jīng)驗的核查員對臨床試驗開展情況進行核查，評估臨床試驗是否符合試驗方案的要求。

十一、臨床試驗方案的調(diào)整

臨床實驗方案一旦審查獲批，一般不可調(diào)整。確需進行方案調(diào)整時，應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》要求。

十二、臨床試驗方案的偏離

臨床試驗方案在執(zhí)行過程中，通常不應(yīng)該出現(xiàn)與臨床試驗方案的偏離。

放療中出現(xiàn)每次中斷1天，出現(xiàn)5次以上，或每次中斷2天，出現(xiàn)2次以上的療程中斷視為方案偏離。

出現(xiàn)臨床試驗方案偏離時，須結(jié)合試驗方案的設(shè)計及受試者中斷放療的實際情況，請相關(guān)專家就符合方案的數(shù)據(jù)集、安全數(shù)據(jù)集等進行評估。

發(fā)生因技術(shù)原因?qū)е碌念A(yù)期治療不能完成的情況，或因受試者拒絕繼續(xù)治療，無法獲得所需要的數(shù)據(jù)等情況，所涉及的受試者的數(shù)據(jù)均應(yīng)保留。

發(fā)生嚴(yán)重不良事件導(dǎo)致的受試者治療必須停止的情況時，須重新評估臨床試驗是否能夠按照計劃繼續(xù)執(zhí)行。

十三、臨床試驗總結(jié)報告

參照《關(guān)于發(fā)布《醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查申請與審批表范本》等六個文件的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第58號）中附件5《醫(yī)療器械臨床試驗報告范本》的要求編寫臨床試驗報告。

臨床試驗總結(jié)報告提交之后仍需對治療后6個月、1年、2年、5年的情況進行總結(jié)，包括受試者詳細(xì)信息、病種、粒子類型、治療劑量、副作用情況、腫瘤局控率、復(fù)發(fā)率、生存期和不良事件等，并和光子治療效果進行對比，關(guān)注碳離子治療的情況。