附件：全瓷義齒用氧化鋯瓷塊產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（食藥監(jiān)辦械函[2012]210號）.doc

全瓷義齒用氧化鋯瓷塊產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)和規(guī)范全瓷義齒用氧化鋯瓷塊產(chǎn)品的技術(shù)審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理/機理、結(jié)構(gòu)、性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。

本指導(dǎo)原則所確定的核心內(nèi)容是在目前的科技認識水平和現(xiàn)有產(chǎn)品技術(shù)基礎(chǔ)上形成的，因此，審評人員應(yīng)注意其適宜性，密切關(guān)注適用標準及相關(guān)技術(shù)的最新進展，考慮產(chǎn)品的更新和變化。

本指導(dǎo)原則不作為法規(guī)強制執(zhí)行，不包括行政審批要求。但是，審評人員需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)的變化，以確認申報產(chǎn)品是否符合法規(guī)要求。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于全瓷義齒用氧化鋯瓷塊產(chǎn)品（以下簡稱氧化鋯瓷塊）。該產(chǎn)品以氧化鋯為主要材料，用于制作牙科固定義齒的冠、橋、嵌體、貼面。

本指導(dǎo)原則所稱的氧化鋯瓷塊屬于《醫(yī)療器械分類目錄》中6863-7金屬、陶瓷類義齒材料，管理類別為Ⅱ類。

本指導(dǎo)原則不適用于以粉狀形式提供的全瓷義齒用氧化鋯材料產(chǎn)品，也不適用于義齒加工生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的定制式全瓷義齒。

二、技術(shù)審查要點

（一）產(chǎn)品名稱的要求

氧化鋯瓷塊的命名應(yīng)采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國家標準、行業(yè)標準中的通用名稱，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和預(yù)期用途為依據(jù)命名。例如：全瓷義齒用氧化鋯瓷塊。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

氧化鋯瓷塊主要成分為：氧化鋯、氧化釔、氧化鋁及其他氧化物。材料成分（重量百分比）一般為：

氧化鋯（含氧化鉿、氧化釔）（ZrO₂+HfO₂+Y₂O₃）：≥99%；

氧化釔（Y₂O₃）：4.5%～6.0%；

氧化鉿（HfO₂）：≤5%；

氧化鋁（Al₂ O₃）： ≤0.5%；

其他氧化物： ≤0.5%。

如圖1所示，氧化鋯瓷塊按照形狀一般分為圓柱體、長方體及定制幾何體。

（三）產(chǎn)品的工作原理

1.氧化鋯瓷塊是制作全瓷義齒的材料

氧化鋯瓷塊是制作全瓷義齒的材料，相當(dāng)于制作金屬烤瓷修復(fù)體的合金材料，如鈷鉻合金。氧化鋯瓷塊通常采用CAD/CAM(計算機輔助設(shè)計/計算機輔助制造)方法制作全瓷義齒，制作流程舉例如下：

（1）對牙齒或牙模進行數(shù)字掃描，獲得牙模三維數(shù)據(jù)；

（2）按照牙模數(shù)據(jù)進行CAD設(shè)計，設(shè)計瓷塊加工模型；

（3）采用數(shù)控機床按照瓷塊加工模型進行CAM制造，制成全瓷義齒內(nèi)冠；

（4）全瓷義齒內(nèi)冠經(jīng)空氣燒結(jié)或真空燒結(jié)，以達到臨床使用要求的強度和美觀效果；

（5）用瓷粉在全瓷義齒內(nèi)冠表面上釉，形成瓷瓷結(jié)合，制作出全瓷義齒。

2.氧化鋯瓷塊的成型工藝

氧化鋯瓷塊的成型工藝目前主要有兩種。

國內(nèi)外生產(chǎn)企業(yè)主要采用“等靜壓成型”或“干壓成型”工藝,流程見圖2。優(yōu)點是工藝簡單，適合大工業(yè)生產(chǎn)；缺點是透光性稍差，整體性能略低。

少數(shù)國外生產(chǎn)企業(yè)如美國Glidewell采用“注漿成型”工藝，優(yōu)點是生產(chǎn)出來的氧化鋯瓷塊透光性好，整體性能如強度、密度等較高；缺點是工藝復(fù)雜。

關(guān)鍵工藝是粉體成型和瓷坯預(yù)燒結(jié)，對產(chǎn)品的性能指標有直接影響。

（四）產(chǎn)品的作用機理

本產(chǎn)品作用機理與工作原理基本相同，在工作原理中描述。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標準

表1 相關(guān)產(chǎn)品標準

上述標準包括了注冊產(chǎn)品標準中經(jīng)常涉及到的標準。有的企業(yè)還會根據(jù)產(chǎn)品的特點和用途引用一些行業(yè)外的標準和一些較為特殊的標準。

產(chǎn)品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫注冊產(chǎn)品標準時與產(chǎn)品相關(guān)的國家標準、行業(yè)標準是否進行了引用，以及引用是否準確?？梢酝ㄟ^對注冊產(chǎn)品標準中“規(guī)范性引用文件”是否引用了相關(guān)標準，以及所引用的標準是否適宜來進行審查。此時，應(yīng)注意標準編號、標準名稱是否完整規(guī)范，年代號是否有效。其次對引用標準的采納情況進行審查。即所引用的標準中的條款要求，是否在注冊產(chǎn)品標準中進行了實質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內(nèi)容復(fù)雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。

注意“規(guī)范性應(yīng)用文件”和編制說明的區(qū)別，通常不宜直接引用或全面引用的標準不納入規(guī)范性引用文件，而僅僅以參考文件在編制說明中出現(xiàn)。

如有新版強制性國家標準、行業(yè)標準發(fā)布實施，產(chǎn)品性能指標等要求應(yīng)執(zhí)行最新版本的國家標準、行業(yè)標準。

（六）產(chǎn)品的預(yù)期用途

該產(chǎn)品以氧化鋯為主要材料，用于制作牙科固定義齒的冠、橋、嵌體、貼面。

（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險

風(fēng)險管理報告應(yīng)符合YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的有關(guān)要求，審查要點包括：

1.產(chǎn)品定性定量分析是否準確；

2.危害分析是否全面；

3.風(fēng)險可接收準則，降低風(fēng)險的措施及采取措施后風(fēng)險的可接收程度，是否有新的風(fēng)險產(chǎn)生；

4.是否確定了風(fēng)險管理的范圍、規(guī)定和人員職責(zé)分工；

5.是否確定了風(fēng)險反饋的規(guī)定及信息收集情況。

以下依據(jù)YY/T0316附錄E列舉了氧化鋯瓷塊的危害分析，審查人員還應(yīng)結(jié)合具體產(chǎn)品的情況。針對產(chǎn)品的各項風(fēng)險，企業(yè)應(yīng)采取應(yīng)對措施，確保風(fēng)險降到可接受的程度。

表2 氧化鋯瓷塊危害分析

（八）產(chǎn)品的主要技術(shù)指標

本章給出氧化鋯瓷塊產(chǎn)品需要考慮的基本技術(shù)性能指標，企業(yè)可參考相應(yīng)的標準，根據(jù)企業(yè)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點和用途制定相應(yīng)的性能指標。如國家標準中有不適用條款，企業(yè)在標準的編制說明中必須說明理由。

1.企業(yè)針對手動系統(tǒng)和聲稱兼容的自動加工系統(tǒng)推出的不同形狀的氧化鋯瓷塊都應(yīng)有尺寸和誤差要求。

2.氧化鋯瓷塊表面應(yīng)無斑點裂紋及可見異物。

3.氧化鋯瓷塊密度應(yīng)在標示值的±0.05g/cm3內(nèi)。

4.氧化鋯瓷塊燒結(jié)密度應(yīng)不小于6.0 g/cm3。

5.按YY0716-2009中規(guī)定的三點彎曲試驗（或雙軸彎曲試驗）測試，經(jīng)說明書規(guī)定的程序燒結(jié)后的樣塊，撓曲強度應(yīng)不小于800MPa（或根據(jù)不同用途參照ISO 6872標準表1中關(guān)于撓曲強度的要求）。

6.按YY0716-2009中規(guī)定的Ⅱ型陶瓷的試驗方法進行試驗，經(jīng)說明書規(guī)定的程序燒結(jié)后的樣塊，化學(xué)溶解性應(yīng)小于100μg/cm2。

7.氧化鋯瓷塊的生物相容性應(yīng)按照標準YY/T 0268的規(guī)定選擇試驗項目，一般要求評價產(chǎn)品的細胞毒性、口腔粘膜刺激性、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、亞慢性（亞急性）全身毒性及遺傳毒性。

8.按YY0716-2009中規(guī)定的方法進行試驗時，氧化鋯瓷塊中鈾-238的活性濃度不應(yīng)大于1.0Bq.g-1。

9.按ISO13356-2008中4.2規(guī)定的原子吸收光譜分析等方法進行試驗時，氧化鋯瓷塊的成分應(yīng)符合企業(yè)聲稱的產(chǎn)品成分。

（九）產(chǎn)品的檢測要求

產(chǎn)品的檢測包括出廠檢驗和型式檢驗。

出廠檢驗項目至少應(yīng)包括上述主要技術(shù)指標中的1-6項。

型式檢驗由有資質(zhì)的檢驗機構(gòu)進行。型式檢驗時，按相應(yīng)的標準要求進行，所有適用條款應(yīng)全部合格。

（十）產(chǎn)品的臨床要求

氧化鋯瓷塊產(chǎn)品屬于制作全瓷義齒的材料，全瓷義齒屬于定制式固定義齒中的一種，依據(jù)《關(guān)于印發(fā)豁免提交臨床試驗資料的第二類醫(yī)療器械目錄（試行）的通知》（國食藥監(jiān)械[2011]475號）文件，定制式固定義齒可以豁免提交臨床試驗資料，因此本產(chǎn)品也可豁免臨床試驗。但應(yīng)同時提交申報產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品的對比說明。對比說明應(yīng)當(dāng)包括工作原理、產(chǎn)品材質(zhì)、結(jié)構(gòu)組成、主要技術(shù)指標、預(yù)期用途等內(nèi)容。

（十一）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

暫未發(fā)現(xiàn)不良事件。

（十二）產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標志

產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標志的編寫要求應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》、《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號》和相關(guān)標準的要求。

1．使用說明書

（1）產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格；

（2）生產(chǎn)企業(yè)名稱、注冊地址、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及售后服務(wù)單位；

（3）生產(chǎn)企業(yè)許可證編號、注冊證編號、產(chǎn)品標準編號；

（4）產(chǎn)品的主要結(jié)構(gòu)、適用范圍；

（5）性能參數(shù)；主要成分、物理性能、化學(xué)性能、生物性能等

（6）產(chǎn)品使用說明：應(yīng)包括制作全瓷義齒的程序和燒結(jié)溫度等重要信息；

（7）內(nèi)容物的最小凈重（單位為克），凈體積（單位為立方厘米），以及獨立瓷塊的數(shù)量；

（8）產(chǎn)品運輸和貯存限制條件、有效期限；

（9）注意事項：避免與硬物發(fā)生碰撞，搬運中避免劇烈擠壓、受力和震動；未經(jīng)燒結(jié)成瓷不可直接用于人體義齒或口腔修復(fù)；本產(chǎn)品需由專業(yè)技工制作，由專業(yè)醫(yī)生裝鑲、調(diào)整和佩戴；

（10）產(chǎn)品標準中規(guī)定的應(yīng)當(dāng)在說明書中標明的其他內(nèi)容。

2．標簽和包裝標識

（1）每個容器或隨容器附帶的標簽都應(yīng)清楚地標明如下信息：

-產(chǎn)品名稱。

-生產(chǎn)廠的名稱（或經(jīng)銷商的名稱）。

-產(chǎn)品的商品名。

-內(nèi)容物的最小凈重，單位為克；凈體積，單位為立方厘米。獨立單位的數(shù)量，比如預(yù)成的瓷片或瓷塊。

-對于潛在健康危害應(yīng)有基本的警示，如吸入瓷粉塵引起的危害。

-生產(chǎn)批號或生產(chǎn)廠記錄陶瓷批次所用的字母數(shù)字組合。

（2）下列信息應(yīng)清楚標記在氧化鋯瓷塊上：

-生產(chǎn)批號或生產(chǎn)廠記錄陶瓷批次所用的字母數(shù)字組合；

-產(chǎn)品的商品名；

-可供齒科加工設(shè)備識別的條形碼或射頻編碼（若適用）。

（十三）注冊單元劃分的原則和實例

氧化鋯瓷塊注冊單元劃分按照醫(yī)療器械注冊管理辦法第二十七條要求，“醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊單元原則上以技術(shù)結(jié)構(gòu)、性能指標和預(yù)期用途為劃分依據(jù)”實施，應(yīng)從以下三個方面來考慮。

1.成分：氧化鋯瓷塊的主要成分不同應(yīng)劃分為不同的注冊單元。

2.工藝：氧化鋯瓷塊成型工藝及流程不同應(yīng)劃為不同的注冊單元。

3.性能：氧化鋯瓷塊的主要性能不同應(yīng)劃為不同的注冊單元。

例1：“注漿成型”工藝和“等靜壓成型”、“干壓成型”工藝生產(chǎn)的氧化鋯瓷塊劃為不同的注冊單元。

例2：因成分不同，導(dǎo)致?lián)锨鷱姸群兔芏葻Y(jié)等性能不同的瓷塊應(yīng)劃為不同的注冊單元。

例3：不同形狀或者尺寸的氧化鋯瓷塊可劃為同一注冊單元。

(十四)同一注冊單元中典型產(chǎn)品的確定原則和實例

1.同一注冊單元中的典型產(chǎn)品是指能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品，其結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險最高。

2.氧化鋯瓷塊的典型產(chǎn)品應(yīng)選擇能夠覆蓋注冊單元內(nèi)全部產(chǎn)品工藝的產(chǎn)品，所選瓷塊型號最少應(yīng)可做4顆牙的連橋。

三、審查關(guān)注點

（一）產(chǎn)品的原材料和工藝是影響氧化鋯瓷塊質(zhì)量的主要因素，因此應(yīng)重點審查原材料的組成，氧化鋯的含量是否符合標準規(guī)定等，同時評價其生產(chǎn)工藝是否成熟可控。

（二）產(chǎn)品的安全有效性主要取決于其技術(shù)性能是否達到了要求，因此應(yīng)重點審查產(chǎn)品標準是否規(guī)定了合理的要求，尤其是表面質(zhì)量、密度、撓曲強度、生物相容性。

（三）產(chǎn)品的風(fēng)險主要取決于其預(yù)期用途，氧化鋯瓷塊用于制作全瓷義齒和植入性醫(yī)療器械的風(fēng)險不同，如植入物的氧化鋯材料應(yīng)執(zhí)行更嚴格ISO13356標準，因此應(yīng)審查其預(yù)期用途是否為制作全瓷義齒。

（四）產(chǎn)品的風(fēng)險還取決于說明書中告知用戶的信息是否充分，因此應(yīng)重點審查說明書的內(nèi)容，如用氧化鋯瓷塊制作全瓷義齒的程序和燒結(jié)溫度及注意事項等。

全瓷義齒用氧化鋯瓷塊產(chǎn)品注冊
 技術(shù)審查指導(dǎo)原則編制說明

一、指導(dǎo)原則編寫的原則

（一）本指導(dǎo)原則編寫的目的是用于指導(dǎo)和規(guī)范第二類全瓷義齒用氧化鋯瓷塊產(chǎn)品注冊申報過程中審查人員對注冊材料的技術(shù)審評。

（二）本指導(dǎo)原則旨在讓初次接觸該類產(chǎn)品的注冊審查人員對產(chǎn)品機理、結(jié)構(gòu)、主要性能、預(yù)期用途等各個方面有個基本了解，同時讓技術(shù)審查人員在產(chǎn)品注冊技術(shù)審評時把握基本的尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。

二、指導(dǎo)原則編寫的依據(jù)

（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》

（二）《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（局令第16號）

（三）《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（局令第5號）

（四）《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標志管理規(guī)定》（局令第10號）

（五）《醫(yī)療器械標準管理辦法》（局令第31號）

（六）關(guān)于印發(fā)《境內(nèi)第一類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范（試行）》和《境內(nèi)第二類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范（試行）》的通知（國食藥監(jiān)械[2005]73號）

（七）國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的其他規(guī)范性文件

三、指導(dǎo)原則中部分具體內(nèi)容的編寫考慮

（一）全瓷義齒用氧化鋯瓷塊除本指導(dǎo)原則所述預(yù)期用途外，也可以制作活動修復(fù)體的連接橋等，但在臨床上應(yīng)用非常少，不能代表氧化鋯瓷塊的典型用途，故未列入。彩色氧化鋯瓷塊由于目前國內(nèi)尚未注冊該類產(chǎn)品，故在編寫時未列入，但國外存在該類產(chǎn)品，如3M公司，擬待我國注冊該類產(chǎn)品后修訂此指導(dǎo)原則。

（二）產(chǎn)品的主要技術(shù)指標主要依據(jù)行業(yè)標準YY0716-2009《牙科陶瓷》，也重點參考了ISO 6872-2008和ISO 13356-2008兩份國際標準，增加了氧化鋯瓷塊成分要求，因為該要求對產(chǎn)品安全、有效性有較大影響。其他要求如內(nèi)部質(zhì)量主要針對外科植入器械用氧化鋯材料，故未作此要求。另外，氧化鋯瓷塊使用前要進行燒結(jié)，因此放尺率（或收縮率）也是衡量產(chǎn)品質(zhì)量的一項指標，本指導(dǎo)原則編寫是增加了瓷塊密度的要求，因為放尺率或收縮率可以通過瓷塊密度和燒結(jié)后密度計算得到。計算公式如下，供審評人員參考。

（三）產(chǎn)品的預(yù)期用途綜合了已批準上市產(chǎn)品的核準范圍及專家的意見。按照管理類別，該產(chǎn)品不用于制作植入性器械，如樁核、種植義齒。

（四）氧化鋯瓷塊是定制式全瓷義齒的原材料，不是最終產(chǎn)品，一般要經(jīng)過設(shè)計、燒結(jié)等加工工藝才能用于臨床。并且全瓷義齒是定制式產(chǎn)品，一般難以進行對照或單目標值試驗設(shè)計，即通過臨床試驗來進行安全有效驗證是困難的。另外，產(chǎn)品行業(yè)標準中的撓曲強度、化學(xué)溶解性等性能都是對燒結(jié)后的瓷塊即全瓷義齒內(nèi)冠進行檢驗，依此驗證瓷塊產(chǎn)品的安全有效。故建議審評氧化鋯瓷塊的臨床要求時，可以考慮評價產(chǎn)品制作全瓷義齒的設(shè)計確認技術(shù)資料，如在義齒制作機構(gòu)開展的設(shè)計確認，來代替臨床試驗資料。

（五）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄主要從遼寧省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中查找，未發(fā)現(xiàn)上報的不良事件。調(diào)研中了解到臨床使用上偶見因瓷塊內(nèi)部質(zhì)量不好，導(dǎo)致加工時斷裂或無法滿足要求，不會用于患者。

四、其他產(chǎn)品

采用氧化鋯瓷塊制作的定制式全瓷義齒可參照國家局發(fā)布的《定制式義齒產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。

五、指導(dǎo)原則編寫人員

本指導(dǎo)原則的編寫成員由遼寧省食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審評人員和行政審批人員、國家食品藥品監(jiān)督管理局沈陽醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗中心人員組成，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮指導(dǎo)原則中各個方面的內(nèi)容，盡量保證指導(dǎo)原則正確、全面、實用。