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生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架動物實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)原則
（2020年第48號）

為了進(jìn)一步規(guī)范生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架（下簡稱生物可吸收支架）產(chǎn)品動物實(shí)驗(yàn)研究，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品注冊申請人在申請產(chǎn)品注冊時申報(bào)資料的準(zhǔn)備，制訂本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則系對生物可吸收支架產(chǎn)品動物實(shí)驗(yàn)研究的一般要求，注冊申請人可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對研究內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則雖然為該類產(chǎn)品的動物實(shí)驗(yàn)研究及注冊申請人在申請產(chǎn)品注冊時申報(bào)資料的準(zhǔn)備提供了初步指導(dǎo)和建議，但不會限制醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門，該類產(chǎn)品的技術(shù)審評、行政審批，以及注冊申請人對該類產(chǎn)品申報(bào)資料的準(zhǔn)備工作。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)的不斷完善，以及生物可吸收支架技術(shù)和介入、診治技術(shù)的發(fā)展、提高，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時地調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于平臺為高分子材料的生物可吸收支架的動物實(shí)驗(yàn)研究。對于其他產(chǎn)品，如支架中含有生物技術(shù)成分（如細(xì)胞或基因治療成分、單克隆抗體等）以及其他生物可吸收材料支架平臺如鎂合金或鐵合金等制成的支架，可參考本指導(dǎo)原則中適用的內(nèi)容開展動物實(shí)驗(yàn)。

本原則不替代GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)等醫(yī)療器械生物學(xué)評價相關(guān)的技術(shù)文件。如通過動物實(shí)驗(yàn)方式評價醫(yī)療器械的生物相容性，亦應(yīng)符合GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)等生物學(xué)評價相關(guān)技術(shù)文件。

二、動物實(shí)驗(yàn)研究

本指導(dǎo)原則中動物實(shí)驗(yàn)研究主要是為了初步評價生物可吸收支架可行性和安全性。

對于生物可吸收支架，預(yù)期產(chǎn)品的降解周期同組織修復(fù)時間一致，且應(yīng)維持滿足臨床應(yīng)用的機(jī)械性能；同以持久性金屬支架為平臺的冠狀動脈藥物洗脫支架相比，除應(yīng)完成常規(guī)的動物實(shí)驗(yàn)研究外，還應(yīng)重點(diǎn)對產(chǎn)品在體內(nèi)的降解特征及機(jī)械性能變化特征進(jìn)行系統(tǒng)的研究。

（一）常規(guī)動物實(shí)驗(yàn)研究

一般情況下，冠狀動脈藥物洗脫支架的常規(guī)動物實(shí)驗(yàn)包括動物實(shí)驗(yàn)安全性研究、體內(nèi)藥物釋放動力學(xué)和體內(nèi)藥代動力學(xué)研究。生物可吸收支架的輸送性能、系統(tǒng)毒性、局部毒性、藥物劑量篩選、載體聚合物配方和涂層厚度、藥物釋放/藥代動力學(xué)等研究可參考《冠狀動脈藥物洗脫支架臨床前研究指導(dǎo)原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第21號）和《醫(yī)療器械動物實(shí)驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第18號）開展，同時需考慮平臺降解特性對于研究過程的影響，如在6個月隨訪時間基礎(chǔ)上進(jìn)一步延長觀察時間等。

（二）體內(nèi)降解動物實(shí)驗(yàn)研究

體內(nèi)降解動物實(shí)驗(yàn)研究可與常規(guī)動物實(shí)驗(yàn)研究合并開展。在開展體內(nèi)降解動物實(shí)驗(yàn)研究時，建議考慮以下因素（包括但不限于）：

1. 實(shí)驗(yàn)動物模型的選擇

由于代謝、循環(huán)、植入部位、體溫等因素均可能會影響產(chǎn)品的降解行為，且動物和人體血管對支架植入應(yīng)答存在差異，因此建議注冊申請人應(yīng)詳細(xì)說明選擇實(shí)驗(yàn)動物模型的依據(jù)。實(shí)驗(yàn)動物數(shù)量應(yīng)保證結(jié)果具有可靠性，并結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮。如選擇的實(shí)驗(yàn)動物模型對于產(chǎn)品應(yīng)用于人體的安全性分析具有局限性，應(yīng)對研究結(jié)果的影響進(jìn)行詳細(xì)說明。

在研發(fā)早期的產(chǎn)品降解周期、機(jī)械性能、降解產(chǎn)物同組織的相容性及組織反應(yīng)研究中，為降低注冊申請人研究負(fù)擔(dān)，可選擇小的實(shí)驗(yàn)動物模型（如兔、大鼠）。如注冊申請人已有上述情形的初步研究或證據(jù)時，也可直接開展大動物研究。

由于血管尺寸、解剖學(xué)特征、新生內(nèi)膜生長與人體冠狀動脈相近，豬模型已經(jīng)廣泛應(yīng)用于冠狀動脈藥物洗脫支架的研究。建議在完成早期的動物實(shí)驗(yàn)研究后，采用豬冠狀動脈植入模型，進(jìn)一步對該類產(chǎn)品的降解周期、機(jī)械性能、降解產(chǎn)物同組織的相容性及組織反應(yīng)進(jìn)行研究。

2. 動物實(shí)驗(yàn)持續(xù)時間

建議根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期降解周期選擇研究持續(xù)時間，且應(yīng)有合理的依據(jù)。動物實(shí)驗(yàn)應(yīng)能觀察到產(chǎn)品降解特征且應(yīng)觀察到產(chǎn)品完全降解、吸收，并且產(chǎn)品對靶血管及其他組織（如適用）的影響達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。在研究中應(yīng)選擇多個觀察時間點(diǎn)，其設(shè)定應(yīng)有合理依據(jù)。

由于實(shí)驗(yàn)動物模型和人體之間損傷和愈合應(yīng)答的差異，以及不同藥物洗脫支架系統(tǒng)設(shè)計(jì)存在的差異性，因此本指導(dǎo)原則未明確推薦用于評估晚期效果及降解特征的最終觀察時間點(diǎn)。

3. 評價標(biāo)準(zhǔn)

推薦術(shù)前影像學(xué)評估，以植入適當(dāng)直徑的支架，避免尺寸不當(dāng)引起的過度血管損傷或貼壁不良。推薦術(shù)后進(jìn)行影像學(xué)評估如光學(xué)相干斷層掃描（OCT）檢查，表征產(chǎn)品的降解特征，如注冊申請人宣稱支架吸收后可恢復(fù)靶血管生理功能，建議進(jìn)行血管功能如舒縮功能等評價。

在動物實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)對實(shí)驗(yàn)動物進(jìn)行完整的尸檢，包括大體和詳細(xì)的組織病理學(xué)檢查。組織病理學(xué)檢查宜包括靶血管、遠(yuǎn)端心肌組織、重要臟器（如腎臟、肝臟、肺臟）等，其中靶血管部位的評估指標(biāo)至少包括：（1）新生內(nèi)膜的形態(tài)特征和新生內(nèi)膜覆蓋支架支柱的程度；（2）內(nèi)皮化的程度；（3）中膜和外膜的改變；（4）血管壁結(jié)構(gòu)完整性；（5）新生內(nèi)膜、中膜和外膜中炎癥反應(yīng)和纖維化；（6）支架降解等。

建議對產(chǎn)品置入動物體內(nèi)后的降解特征如分子量降低、分子量分布變化情況、質(zhì)量損失、機(jī)械力學(xué)變化（如徑向支撐力）情況進(jìn)行評價，機(jī)械力學(xué)變化應(yīng)能滿足臨床使用需求。

動物實(shí)驗(yàn)研究中，建議對任何臨床相關(guān)的安全性事件進(jìn)行觀察，如血栓形成、心肌梗死、動脈瘤、穿孔等。

4. 其他

（1）動物實(shí)驗(yàn)中受試器械應(yīng)具有典型性，應(yīng)可評估申報(bào)產(chǎn)品的可行性、安全性。

（2）動物實(shí)驗(yàn)中宜結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計(jì)及實(shí)驗(yàn)?zāi)康膩碓O(shè)置合理的對照品。

（3）動物實(shí)驗(yàn)宜有多個觀察時間點(diǎn)，每一觀察點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)動物數(shù)量均應(yīng)保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有可靠性，受試器械組每一觀察點(diǎn)通常包括至少6只可評價的實(shí)驗(yàn)動物。另一方面，建議預(yù)估動物實(shí)驗(yàn)數(shù)量時，考慮因各種原因?qū)е聦?shí)驗(yàn)動物過早死亡的情況。

（4）動物實(shí)驗(yàn)中如發(fā)生動物死亡，應(yīng)詳細(xì)分析死亡的原因，分析同器械相關(guān)性。

（5）動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果能夠充分地說明產(chǎn)品的安全性和初步可行性時，方能開展首次人體試驗(yàn)。在開展臨床試驗(yàn)的同時需繼續(xù)完成動物實(shí)驗(yàn)，直至觀察到產(chǎn)品完全降解、吸收。

三、其他

為保證動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果真實(shí)、可靠，應(yīng)使用質(zhì)量合格的實(shí)驗(yàn)動物或檢疫合格的實(shí)驗(yàn)用動物。建議在具備動物實(shí)驗(yàn)資質(zhì)（如有關(guān)部門頒發(fā)的動物實(shí)驗(yàn)資格證明文件）的機(jī)構(gòu)開展動物實(shí)驗(yàn)。

動物實(shí)驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格按照研究方案和相應(yīng)的操作規(guī)范，記錄實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生的所有數(shù)據(jù)，并保證數(shù)據(jù)記錄及時、直接、準(zhǔn)確、清晰和不易消除。實(shí)驗(yàn)記錄需注明記錄日期并由記錄者簽名。記錄的數(shù)據(jù)需要修改時，應(yīng)當(dāng)保持原記錄清晰可辨，并注明修改的理由及修改日期，并由修改者簽名。電子數(shù)據(jù)的生成、修改也應(yīng)當(dāng)符合以上要求，同時保證電子數(shù)據(jù)具有完整的稽查軌跡和電子簽名。動物實(shí)驗(yàn)記錄、數(shù)據(jù)的完整性和可追溯性需得到保證。

動物實(shí)驗(yàn)實(shí)施過程中發(fā)生的任何偏離實(shí)驗(yàn)方案和操作規(guī)范的情況，都應(yīng)當(dāng)及時記錄并報(bào)告研究負(fù)責(zé)人，在多場所研究的情況下還應(yīng)當(dāng)報(bào)告給負(fù)責(zé)相關(guān)實(shí)驗(yàn)的主要研究者。研究負(fù)責(zé)人或者主要研究者應(yīng)當(dāng)評估對研究數(shù)據(jù)的可靠性造成的影響，必要時采取糾正措施。

四、參考文獻(xiàn)

1. 《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

2. 《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3. 《ASTM-FDA Workshopon Absorbable MedicalDevices: Lessons Learnedfrom Correlations ofBench Testing andClinical Performance》

4. 《General Considerations for Animal Studies for Cardiovascular Devices》（美國FDA）

5. 《Biomaterials Science-An Introduction to Materials in Medicine》

五、編寫單位

本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。