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一次性使用避光輸液器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2014年第6號）

一、前言

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請人/生產(chǎn)企業(yè)對一次性使用避光輸液器產(chǎn)品的注冊申報資料進行準備。在臨床治療過程中，某些藥物需要在避光條件下進行輸注，一次性使用避光輸液器即是針對輸注過程需避光的藥物而設(shè)計制造的專用輸液器。注冊申報一次性使用避光輸液器產(chǎn)品，需要提交相關(guān)技術(shù)資料。

本指導(dǎo)原則是在注冊申報資料滿足常規(guī)一次性使用輸液器基本要求的基礎(chǔ)上，針對一次性使用避光輸液器產(chǎn)品特點提出的一些要求。常規(guī)一次性使用輸液器的基本要求，參見《一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》。同時，本指導(dǎo)原則是對一次性使用避光輸液器注冊申報資料的通用要求，申請人/生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于一次性使用避光輸液器產(chǎn)品的注冊申報。

三、注冊申報資料要求

（一）產(chǎn)品的技術(shù)資料

1.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細，至少應(yīng)包括申報產(chǎn)品名稱、預(yù)期用途、原材料、工作原理、結(jié)構(gòu)組成（相應(yīng)圖示）、尺寸、技術(shù)指標、特殊性能及規(guī)格型號劃分說明。

2.與已上市產(chǎn)品比較

一次性使用避光輸液器的結(jié)構(gòu)形式目前主要有：

2.1可避光的管材多層結(jié)構(gòu)，如內(nèi)層為常規(guī)輸液器材料，外層為含色母粒的材料，采用共擠工藝形成雙層避光輸液器。

2.2以含避光色母粒的高分子材料為原料擠塑成型加工成可避光的均質(zhì)管材，用此種管材再加工成一次性使用避光輸液器。

如果設(shè)計了其他結(jié)構(gòu)形式的避光輸液器，亦可采用。應(yīng)詳細說明同類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用情況。對于首創(chuàng)的與已上市產(chǎn)品結(jié)構(gòu)形式不同的產(chǎn)品，需提交產(chǎn)品特性及關(guān)鍵設(shè)計點的說明。對于仿制產(chǎn)品，需提交與已上市產(chǎn)品的比較資料，描述本次申報產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的相似點和不同點，比較的項目包括產(chǎn)品設(shè)計、預(yù)期用途、工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、滅菌方式、性能指標、貨架有效期等，建議以列表方式列出。

3.產(chǎn)品名稱

產(chǎn)品通用名應(yīng)以發(fā)布的國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中的產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品的技術(shù)性能為依據(jù)，宜命名為“一次性使用避光輸液器”。

4.原材料

提交各組件全部組成材料（包括主材、所有輔材、著色劑）的基本信息，如：化學(xué)名稱、商品名/材料代號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量及分布、密度、單體、起始物質(zhì)、光學(xué)數(shù)據(jù)、材料熱分析圖譜、組成比例、供應(yīng)商、符合的標準等基本信息。

應(yīng)明確所使用的高分子原材料和添加的著色劑是否已有用于制造與血液直接或間接接觸的醫(yī)療器械的應(yīng)用史，提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購協(xié)議。對外購組件也應(yīng)當提交供方名錄、相關(guān)資質(zhì)證書及外購協(xié)議。

5.產(chǎn)品設(shè)計驗證

對于一次性使用避光輸液器，由于產(chǎn)品具有避光性能，設(shè)計驗證的重點建議放在產(chǎn)品是否具有避光性能、與產(chǎn)品避光性能相關(guān)的成分與結(jié)構(gòu)是否給人體帶來新的風(fēng)險上。產(chǎn)品設(shè)計驗證應(yīng)包括、但不限于以下驗證：

5.1 色母粒中各成分應(yīng)和管壁的原材料有很好的相容性。申請人需提交試驗數(shù)據(jù)或研究報告來闡明加入著色劑后對高分子材料性能的影響，包括物理機械性能、透明度等。申請人需提交相同材質(zhì)的避光與非避光產(chǎn)品物理性能評估報告。通過驗證確定著色劑最佳用量。

5.2 產(chǎn)品應(yīng)進行溶出物試驗，明確產(chǎn)品的溶出物物質(zhì)名稱及溶出量，必要時需進行生物學(xué)評價。對于材料中溶出物的分析應(yīng)明確前處理條件，建議模擬臨床使用條件或臨床使用惡劣條件，驗證著色劑在管壁中的遷移溶出情況。遷移實驗的條件建議至少考慮產(chǎn)品的工藝加工條件和臨床使用條件。雙層結(jié)構(gòu)中外層避光劑向內(nèi)層的溶出遷移情況也需經(jīng)過驗證。

5.3 應(yīng)驗證所宣稱的避光作用，至少應(yīng)包括可遮蔽的光譜范圍和透光率。由于不同的藥物輸注時需要避光的光譜不同，所以不同避光產(chǎn)品的避光光譜范圍和透光率可能不同。產(chǎn)品的有效避光光譜范圍應(yīng)涵蓋預(yù)期擬輸注藥品所需的避光光譜范圍。詳細試驗方法可參考6.2節(jié)內(nèi)容。

5.4 企業(yè)在提交驗證報告中涉及試驗部分的同時，應(yīng)提供方法學(xué)驗證資料。

6.產(chǎn)品的藥物相容性評價

避光輸液器與藥物的相容性試驗應(yīng)考察輸液器與藥物之間是否會引起相互的或單方面的遷移和吸附、質(zhì)量的變化以及避光效果。本試驗應(yīng)在較惡劣的或模擬臨床使用條件下進行，以探討藥物與輸液器之間的影響。

避光輸液器與藥物的相容性試驗應(yīng)包括一般相容性試驗和避光性能試驗。

6.1一般性相容性試驗（與藥物的相互作用）

6.1.1藥物相容性試驗是研究藥物通過輸液器后，藥物與輸液器之間產(chǎn)生的吸附、遷移和產(chǎn)生其他變化或相互作用的實驗研究，包括物理相容性、化學(xué)相容性等多方面內(nèi)容。

6.1.2一般相容性試驗應(yīng)考慮以下方面：

a）生產(chǎn)所用材料；

b）添加劑、加工過程的殘留物、單體、起始物質(zhì)；

c）降解產(chǎn)物；

d）其他成分以及它們在輸液器上的相互作用；

e）輸液器的性能和特點；

f）藥物與輸液器的相互作用；

g）試驗用藥物的物理和化學(xué)性質(zhì)。

6.1.3一般相容性試驗的要求：

a）藥物試驗

本實驗考察藥物通過避光輸液器前后質(zhì)量的變化情況和輸液器對藥物的吸附作用。

（1）建議選擇預(yù)期擬輸注的藥物分別進行研究。試驗用藥物溶液的濃度應(yīng)采用與臨床使用濃度一致或使用更高濃度的藥物溶液，并保證藥物溶液與輸液器有足夠的接觸時間。按照試驗藥物的質(zhì)量標準檢測通過避光輸液器前后藥物溶液理化指標，綜合考察藥物通過避光輸液器前后的質(zhì)量變化。

（2）藥物吸附試驗應(yīng)考察相同體積的藥物溶液持續(xù)通過輸液器或停留在輸液器內(nèi)的藥物溶液在不同時間周期被輸液器的吸附情況；也可以考慮與其他材料類輸液器進行對比。

b）添加劑、降解產(chǎn)物等的溶出和遷移

除使用第a）款中藥物進行試驗外，還應(yīng)選用酸、堿以及低極性溶液進行試驗，如0.1mol/L鹽酸溶液、0.1mol/L氫氧化鈉溶液及65%乙醇溶液等。建議通過考察在不同溫度條件下，模擬臨床實際使用狀況，經(jīng)過一定的時間周期接觸后，通過光譜法、色譜法等可行的測定方法測定樣品中添加劑、降解產(chǎn)物等的溶出和遷移情況；測定方法需要進行方法學(xué)驗證。同時考察模擬臨床使用的藥物溶液中的添加劑的溶出和遷移情況。

c）溫度

由于物質(zhì)在高溫狀態(tài)下的遷移速度要高于常溫或低溫狀態(tài)，藥物試驗和遷移試驗應(yīng)考慮考察不同溫度情況下藥物溶液與輸液器接觸后的相互變化及輸液器添加劑的遷移情況，通?？紤]在常溫（25℃±1℃）及40℃±1℃溫度條件下，采用前面經(jīng)過方法學(xué)驗證過的方法進行。

d）樣本

應(yīng)選用不少于三批的輸液器進行試驗。

6.1.4一般相容性試驗應(yīng)不僅限于上述內(nèi)容，鼓勵研究者開展新的研究。

6.2避光性能試驗

6.2.1避光性能試驗是研究避光輸液器對有避光輸注要求藥物的保護作用和影響。

6.2.2避光性能試驗應(yīng)考慮以下方面：

a）著色劑的遮光機理；

b）光敏藥物的光降解特性；

c）藥物在避光輸液器內(nèi)停留時間；

d）避光輸液器的容積；

e）避光物質(zhì)的組成和化學(xué)成分；

f）避光物質(zhì)在最終產(chǎn)品中的比例；

g）避光輸液器性能的改變：參照產(chǎn)品標準，考察藥物經(jīng)過避光輸液器后，輸液器性能的改變情況。

6.2.3避光試驗的要求：

a）避光范圍：可采用適宜的方法（如分光光度法或其他經(jīng)過方法學(xué)驗證的方法）測定避光輸液器對光線的阻隔范圍，從而推斷產(chǎn)品的避光范圍，避光輸液器應(yīng)能在盡可能寬的波長范圍內(nèi)對光線有阻隔作用；而且要分析被避光的藥物是否在本品的避光范圍內(nèi)。

b）避光物質(zhì)的溶出和脫落：避光物質(zhì)的溶出和脫落試驗可參照6.1.3b、6.1.3c的條件進行。若企業(yè)采用其他方法測定避光物質(zhì)的溶出和脫落，應(yīng)對方法的科學(xué)適用性進行論證。避光/遮光物質(zhì)溶出試驗應(yīng)選擇適當?shù)娜軇┻M行，通過采用適當?shù)臋z測方法（如比色或重量法等，應(yīng)該進行方法學(xué)驗證）測定溶出物含量；采用適當?shù)臏y定方法（測定方法需要經(jīng)過方法學(xué)驗證）考察不同溶劑中避光物質(zhì)的脫落情況。

c）光源的選擇：照度或輻照量應(yīng)能量化，光源的波長范圍應(yīng)與日光接近，如有需要可選用日光作為照射光源。

d）試驗時間周期：應(yīng)有足夠的試驗時間，分別考察試驗周期內(nèi)和單位時間輸液器對藥物的保護作用、藥物在光的作用下的分解曲線。

e）試驗方法：按試驗藥物質(zhì)量標準規(guī)定的檢測方法模擬臨床實際使用狀況檢測藥物在光照條件下通過避光輸液器前后的理化指標的變化。

f）溫度的選擇：考察避光輸液器對藥物的保護作用，通?？紤]在室溫（25℃±1℃）及40℃±1℃下試驗。

g）樣本：應(yīng)選用不少于三批的避光輸液器進行試驗。

6.2.4避光性能試驗應(yīng)不僅限于上述內(nèi)容，鼓勵研究者開展新的研究。

6.3 試驗結(jié)果的評估

6.3.1生產(chǎn)商應(yīng)能詳細提供使用材料的配方、工藝流程及說明和安全性資料。

6.3.2應(yīng)選用經(jīng)過有效性驗證的產(chǎn)品對以上結(jié)果進行評估。

6.3.3避光輸液器對于藥物的影響是否在可接受的范圍內(nèi)。

6.3.4添加劑、降解產(chǎn)物等的溶出量是否在可以耐受的暴露限量以下；添加劑、降解產(chǎn)物等遷移是否帶給藥物不良影響。

6.3.5避光輸液器的避光范圍是否可以對擬輸注的藥物起到保護作用。

6.3.6避光物質(zhì)的溶出和脫落是否會造成臨床使用風(fēng)險。

7.生產(chǎn)工藝

詳細說明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程、質(zhì)量控制標準及其可靠性論證；確認關(guān)鍵工藝點并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、機械性能、生物性能的影響；確認生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。例如：對于雙層結(jié)構(gòu)的一次性使用避光輸液器要詳細描述雙層結(jié)構(gòu)的制備工藝、質(zhì)控標準及可靠性論證。詳細描述與驗證設(shè)計輸出的參數(shù)如何通過工藝過程保證實施和符合要求。

8.一般性能要求

主要包括物理性能、化學(xué)性能、生物性能等方面的要求及其制定依據(jù)。應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：

8.1 物理性能

避光性、脫色，其余應(yīng)符合GB 8368要求

8.2化學(xué)性能

主要包括酸堿度、還原物質(zhì)（易氧化物）、金屬離子、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、環(huán)氧乙烷殘留量等。

8.3生物性能

生物學(xué)性能應(yīng)符合GB/T 16886.1對相關(guān)用途、使用部位及接觸時間的具體要求。產(chǎn)品接觸時間是該產(chǎn)品在人體的最大累積作用時間，生物學(xué)評價項目一般應(yīng)包括：無菌、熱原、細胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、血液相容性等。

9.其他性能要求

對于生產(chǎn)企業(yè)采用新材料制造的產(chǎn)品以及具有其他特殊性能的產(chǎn)品，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點制定相應(yīng)的物理、化學(xué)、生物性能要求。

（二）產(chǎn)品標準

由于不同產(chǎn)品的擬輸注藥物、著色劑、避光形式可能均不相同，產(chǎn)品的避光范圍和避光效果也會不同，建議申請人依據(jù)所申報產(chǎn)品制訂注冊產(chǎn)品標準。技術(shù)指標應(yīng)當不低于國家標準、行業(yè)標準要求，對企業(yè)宣稱的技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在注冊產(chǎn)品標準中予以規(guī)定。注冊產(chǎn)品標準中應(yīng)明確規(guī)格型號及各規(guī)格型號的區(qū)別、適用范圍、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及其示意圖，產(chǎn)品各組件的材料，產(chǎn)品性能指標及試驗方法，產(chǎn)品滅菌方法、有效期，產(chǎn)品包裝方法、標志、運輸和儲存要求。

（三）產(chǎn)品說明書、標簽和包裝標識

按照《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理局令第10號）的要求提供產(chǎn)品說明書。同時應(yīng)注意：

1.說明書中應(yīng)客觀描述產(chǎn)品對波長范圍的透過率試驗數(shù)據(jù)。

2.清楚地標明器械的產(chǎn)品名稱、預(yù)期用途、禁忌癥和目標人群。

3.標示藥物相容性相關(guān)警示信息。

四、其他需要注意的事項

1.該類產(chǎn)品應(yīng)依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細則（試行）》（國食藥監(jiān)械〔2009〕835號）進行質(zhì)量體系考核，提交體系考核報告。帶針產(chǎn)品考核報告應(yīng)當包含輸液針，有外購輸液針的須提交外購協(xié)議及醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊證。

2.質(zhì)量跟蹤報告至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：產(chǎn)品的銷售情況；企業(yè)對產(chǎn)品的質(zhì)量控制措施以及內(nèi)部審核中對產(chǎn)品質(zhì)量的審查情況的說明；產(chǎn)品周期檢驗、日常檢驗及質(zhì)量監(jiān)督抽驗情況；在產(chǎn)品使用過程中，用戶對產(chǎn)品質(zhì)量的反饋情況；產(chǎn)品上市后企業(yè)執(zhí)行不良事件監(jiān)測制度及不良事件監(jiān)測情況報告；企業(yè)收集的關(guān)于產(chǎn)品的相關(guān)質(zhì)量信息。

五、參考文獻

1.YBB 00142002 藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導(dǎo)原則（試行）（國藥監(jiān)注〔2002〕239號）

2.一次性使用輸注器具產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號）

3.Use of International Standard ISO-10993, 'Biological Evaluation of Medical Devices Part 1： Evaluation and Testing' （Replaces #G87-1 #8294）；May 1，1995 CDRH FDA