附件：脊柱后路內固定系統(tǒng)注冊技術審查指導原則（2016年第70號）.doc

脊柱后路內固定系統(tǒng)注冊技術審查指導原則
（2016年第70號）

一、前言

脊柱手術目的是矯正脊柱畸形、緩解疼痛、穩(wěn)定脊柱和保護神經，脊柱后路內固定術是主要治療的手段之一，其手術中使用的脊柱后路內固定系統(tǒng)產品的安全性和有效性直接影響著疾病的治療效果。本指導原則旨在指導為注冊申請人對脊柱后路內固定系統(tǒng)產品的注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則系對脊柱后路內固定系統(tǒng)的一般要求，申請人應依據具體產品特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

二、適用范圍

本指導原則適用于大多數(shù)以脊柱融合為目的的板、棒和螺釘?shù)募怪舐方涀倒鶅裙潭ㄏ到y(tǒng)，通常由矯形棒或固定板、椎弓根螺釘、橫連器、椎板鉤、緊固器、連接器、墊片等組成，如胸腰椎釘棒固定系統(tǒng)、枕骨固定系統(tǒng)、椎弓根釘固定系統(tǒng)等。

本指導原則不適用于椎間融合器、人工椎體、人工椎間盤、棘突間固定系統(tǒng)、椎板固定系統(tǒng)等用于融合或非融合的醫(yī)療器械，不適用于非融合動態(tài)彈性固定系統(tǒng)。

本指導原則所包含的產品為脊柱固定系統(tǒng)中常見的醫(yī)療器械，不包含特殊脊柱固定產品/系統(tǒng)，如變直徑矯形棒、PEEK材料制成的彈性矯形棒、彈性非融合固定系統(tǒng)等產品。

本指導原則涉及的產品所用材料為00Cr18Ni14Mo3不銹鋼、Ti6Al4V鈦合金、Ti6Al7Nb鈦合金、CoCrMo合金、純鈦及與上述材料實質等同的臨床廣泛應用的金屬材料。

本指導原則適用于境內外產品注冊申報，也適用于增加型號規(guī)格、改變適用范圍的許可事項變更注冊。申報時提交資料具體按照《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）執(zhí)行。

對于本指導原則不包含的脊柱后路內固定系統(tǒng)，可根據產品的具體設計原理、結構特征、生物力學特性及臨床使用要求，參考本指導原則中的相關內容。

三、注冊單元劃分

脊柱后路內固定系統(tǒng)可按照實現(xiàn)某種臨床預期用途的產品組合劃分注冊單元，亦可以關鍵組件作為注冊單元進行申報：

（一）若按照實現(xiàn)某種臨床預期用途的產品組合進行申報，脊柱固定系統(tǒng)主要包括如下注冊單元：

1.頸椎后路釘棒內固定系統(tǒng)
　　2.頸椎后路釘板內固定系統(tǒng)
　　3.胸腰椎后路釘棒內固定系統(tǒng)
　　4.胸腰椎后路釘板內固定系統(tǒng)
　　5.枕頸胸椎板棒內固定系統(tǒng)
　　6.頸椎后路板夾內固定系統(tǒng)

主要組成材料不同的產品原則上應劃分為不同的注冊單元。作為單一整體組合使用的產品可以同一注冊單元申報。對于必須在同一系統(tǒng)中使用的產品，即使是不同材料制成也可在同一注冊單元中申報，如CoCrMo的矯形棒、鈦合金的椎弓根螺釘、純鈦的頂絲組成的系統(tǒng)可以申報在同一注冊單元中。

（二）若以主要組件為注冊單元進行申報，該類產品主要包括如下注冊單元：

1.脊柱矯形棒；

2.脊柱矯形釘/椎弓根螺釘；

3.脊柱矯形固定板。

以組件申報的項目需要說明與其配合使用的產品、組成系統(tǒng)后的預期適用范圍、適應證。

（三）對于在不同系統(tǒng)中可通用的組件，建議按照如下方法進行申報：

1.脊柱固定系統(tǒng)中的主要組件，如椎弓根螺釘、矯形棒、矯形板，可按照組件單獨進行申報，或亦在不同的注冊單元中與其他組件以系統(tǒng)進行申報（必須與其他組件構成不同的固定系統(tǒng)），該組件的編碼、名稱可在不同的注冊單元保持相同。如該組件已在其他注冊單元中通過了上市許可，可在本次申報資料中明確該注冊證號。

2.脊柱固定系統(tǒng)中的非主要組件，如墊片、連接器等，必須在不同的注冊單元中與其他組件以系統(tǒng)進行申報（必須與其他組件構成不同的固定系統(tǒng)），該組件的編碼、名稱可在不同的注冊單元保持相同，如該組件已在其他注冊單元中通過了上市許可，可在本次申報資料中明確該注冊證號。

四、適應證

根據當前臨床手術的應用情況及現(xiàn)有的認知水平，認為脊柱后路內固定系統(tǒng)主要適用于：

（一）頸椎后路固定系統(tǒng)主要適用于頸椎的退行性疾?。ㄗ甸g盤疾病、小關節(jié)退變）、頸椎不穩(wěn)（前移、脫位、半脫位等）、頸椎創(chuàng)傷（骨折、脫位、陳舊性骨折假關節(jié)形成）、椎管狹窄、畸形（即脊柱側凸、后凸前凸）、腫瘤、頸椎翻修術等。

（二）胸腰椎后路固定系統(tǒng)主要適用于胸腰椎的退行性疾?。ㄗ甸g盤疾病、小關節(jié)退變）、不穩(wěn)（前移、后移、側方移位等）、滑脫、創(chuàng)傷（骨折、脫位、陳舊性骨折假關節(jié)形成等）、椎管狹窄、畸形（脊柱側凸、后凸、前凸）、腫瘤、感染（結核、化膿性脊柱炎、布病等）、胸/腰椎翻修術等；上述脊柱后路內固定系統(tǒng)的適用范圍和適應證主要基于當前常規(guī)的臨床使用狀況，也是臨床醫(yī)生的普遍認知，適用于常見脊柱后路內固定系統(tǒng)，但未囊括所有的臨床應用。由于受到設計理念、結構差異、固定方式、手術入路等方面的影響，可能在不同生產企業(yè)、不同產品、不同的固定系統(tǒng)會有差異，申請人應根據臨床評價具體情況合理制定與產品相適應的適用范圍。

（三）各組成系統(tǒng)均需明確具體的適應證和適用范圍；應明確具體的使用部位（包括節(jié)段）、適應證和手術方式。

（四）適用范圍的表述要求語句通順、精煉，符合中文語言表達規(guī)范，詞語使用需準確、專業(yè)，忌用口頭用語或夸大有效性和安全性的詞匯。

五、研究資料

（一）產品基本信息介紹

1.明確產品及組件的名稱。對于非常規(guī)命名或包含特定功能的名稱，應提供名稱確定的依據及理由，產品名稱應符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》、《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》及相關法規(guī)文件的有關要求。

2.提供國內外同類產品動態(tài)分析，包括國內外同類產品的上市情況及與申報產品在工作原理、原材料、結構特征、預期用途等方面的對比情況，列出兩者之間所有的異同點,以便于全面了解同類產品的國內外發(fā)展狀況。

3.提供申報產品的系統(tǒng)/組件清單，其中應包含序號、型號規(guī)格/編碼、組件描述、主要尺寸、材料信息、特殊表面工藝、交付狀態(tài)等產品的基本信息，例如表1。

表1 脊柱后路內固定系統(tǒng)組件列表

（1）型號/規(guī)格編碼需要說明其劃分的原則、明確其中的數(shù)字、字母各表示的涵義；

（2）明確組成系統(tǒng)的所有組件描述/名稱，其應與注冊申報產品的名稱應有所區(qū)別，且其表述需在所有申報資料中保持完全一致；

（3）組件所用的材料牌號（或成分）、代號、等級及其符合的標準要求一一對應；

（4）明確各組件的表面狀態(tài)及表面改性工藝，如是否經過了陽極氧化處理、涂覆涂層或其他表面改性處理工藝等；

（5）組件的交付狀態(tài)，滅菌或非滅菌包裝。

4.提供每種類型組件的結構圖，標注主要尺寸及公差，如棒的直徑、長度及其公差，椎弓根釘?shù)膬葟?、外徑、長度尺寸及其公差等等。

5.明確各組件組成系統(tǒng)/子系統(tǒng)的立體結構圖，并標注每個部件的示例；建議提供脊柱固定系統(tǒng)固定在脊柱模型上的放大照片和/或實體圖。

6.明確不同子系統(tǒng)、不同型號、規(guī)格之間的區(qū)別，提供產品各型號規(guī)格的劃分原則。產品的子系統(tǒng)、型號、規(guī)格應根據人體的生理解剖結構和實際臨床需求進行科學的歸并和合理的分檔。

7.明確每種系統(tǒng)組成過程中需要重點關注的事項或方法。

（二）產品的主要生產工藝及控制

1.詳述產品的生產過程，提供生產工藝流程圖。

2.明確關鍵工藝和特殊工序,提供相關的驗證或確認資料。如陽極氧化工藝、研磨工藝、噴砂、涂層制備工藝、清洗工藝、滅菌及包裝工藝、不銹鋼鈍化工藝等。

3.明確產品生產加工過程中各種加工助劑（如切削液、冷卻液、拋光劑等）的使用情況及質量控制標準。

4.明確產品的清洗過程，提供經清洗過程后加工助劑殘留控制的驗證資料。

5.對于滅菌包裝的產品，需明確包裝材料、包裝結構、包裝工藝、滅菌方式、滅菌劑量。

（三）原材料控制及性能要求

生產脊柱后路內固定系統(tǒng)所用的原材料要按照《無源植入物生產質量管理規(guī)范》的要求進行管理和質量控制，明確質量和技術要求，材料的相關性能要求所依據的標準或規(guī)范必須符合醫(yī)療器械行業(yè)規(guī)定的外科植入物用國際標準、國家標準、行業(yè)標準。

脊柱后路內固定系統(tǒng)常用的原材料標準有：

GB/T 13810外科植入物用鈦及鈦合金加工材

GB 4234 外科植入物用不銹鋼

ISO 5832-1 外科植入物金屬材料第1部分：鍛造不銹鋼

ISO 5832-2 外科植入物金屬材料第2部分：純鈦

ISO 5832-3 外科植入物金屬材料第3部分：鈦-6鋁-4釩合金加工材

ISO 5832-11 外科植入物-金屬材料-第11部分：鈦6鋁7鈮合金加工材

ISO 5832-12 外科植入物-金屬材料-第12部分：鍛造鈷-鉻-鉬合金

（四）產品性能的設計驗證

1.基本性能要求

（1）明確所有組件的表面質量，包括外觀、表面缺陷、表面粗糙度；

（2）不銹鋼產品材料的耐腐蝕性能；

（3）規(guī)定所有組件的硬度；

（4）規(guī)定矯形棒的抗拉強度；

（5）對于表面經過陽極氧化處理的產品，要進行氧化層成分表征及細胞毒性檢測；

（6）構成系統(tǒng)的組件之間的配合性能；

（7）EO滅菌殘留量的確定依據、輻照滅菌劑量確定的依據；

（8）各組件的材料應明確具體的表征/測試方法，并提供相關的測試報告。

2.機械性能

（1）試驗的基本原則

對于產品注冊的脊柱后路固定系統(tǒng)，建議申請人按照YY/T 0857、YY/T 0961和/或YY/T 0119.1-5試驗方法對系統(tǒng)或組件進行機械性能的測試。應詳述選擇試驗項目的理由。

機械性能試驗時，建議在最惡劣條件下（例如：容易引起松動、不穩(wěn)定或失效的系統(tǒng)環(huán)境）對組裝后的最終產品進行試驗。試驗組件應是在設計、機械連接、材料以及制造過程中最惡劣條件下的結構。同時應該在試驗報告中明確脊柱固定系統(tǒng)組裝后作為最惡劣條件的確定依據、試驗數(shù)據處理合理性的依據。應當對試驗結果是否可滿足臨床使用進行說明。對于許可事項變更注冊中增加了組件的產品，如果申請人認為無需進行系統(tǒng)或組件機械性能測試的，需要說明充足理由。如，新增的組件就是原系統(tǒng)中的一部分、新增組件與其他的部件有著相同的機械連接機制、新增的部件沒有減弱系統(tǒng)任何部分的生物力學、新增的部件不會導致系統(tǒng)容易松動或失效等。否則，新增組件的性能應參照YY/T 0857、YY/T 0961和/或YY/T 0119.1-5進行測試。申請人應詳述選擇試驗項目的理由。

（2）推薦的機械性能試驗項目：

①頸椎后路固定系統(tǒng)

靜態(tài)軸向壓縮彎曲試驗；

動態(tài)軸向壓縮彎曲試驗；

靜態(tài)扭轉試驗；

動態(tài)扭轉試驗。

②胸腰椎后路內固定系統(tǒng)

靜態(tài)軸向壓縮彎曲試驗；

動態(tài)軸向壓縮彎曲試驗；

靜態(tài)扭轉試驗。

（3）試驗內容：

①為了能夠保證試驗數(shù)據的科學合理性，使其結果具有統(tǒng)計學意義，動態(tài)試驗樣本量不能低于6組（個）、靜態(tài)試驗樣本量不能低于5組（個）。

②試驗樣本應選擇在最惡劣條件下的樣品，試驗報告中應說明試樣選擇、加載模式和試驗參數(shù)與環(huán)境條件的理由。

③試驗建議選用對比法，對比試樣可選用已在中國上市使用的同類器械，產品的材料、性能、結構、組成及適用范圍應具有可比性。

④脊柱后路固定系統(tǒng)的動態(tài)疲勞結構試驗通常按照YY/T 0857椎體模型上脊柱植入系統(tǒng)的靜態(tài)與疲勞試驗標準試驗方法來進行。組件的動態(tài)疲勞結構試驗通常按照YY/T 0961、YY/T 0119.1-5進行。

對于動態(tài)試驗，可以采用YY/T 0857推薦的方法，得到載荷與循環(huán)次數(shù)（F/N）半對數(shù)關系曲線，從而確定產品五百萬次循環(huán)的疲勞強度，建議用兩個或多個樣品對得到的疲勞極限進行驗證。動態(tài)試驗也可采用與上市產品進行比較的方法。

（4）試驗報告

機械性能試驗結束后，應該提供完整的試驗報告，其中應至少包括：

①試驗樣品的型號、規(guī)格、結構或子結構的說明；

②組件結構或子結構符合最惡劣條件的理由和依據；

③詳細的試驗方法、步驟及試驗裝載示意圖；

④選擇加載模式的理由（例如：軸向、彎曲、扭轉）；

⑤試驗參數(shù)與環(huán)境條件的說明，以及選擇該參數(shù)與環(huán)境條件的理由；

⑥試驗原始數(shù)據、試驗數(shù)據處理方法、試驗結果；

⑦如果申報系統(tǒng)與進行試驗的系統(tǒng)不同（例如：在雛形樣本上進行試驗），需要對試驗結果與申報系統(tǒng)之間的相關性進行說明。

（5）試驗結果的評價

申請人應明確試驗結果滿足臨床使用需要的確定依據。

對于機械性能試驗，要從生物力學角度評價其載荷大小、強度、疲勞強度能否滿足臨床使用的要求，亦可采用與同類已上市產品性能進行對照比較，但其結果和試驗方法要具有可對照性。

若無同類已上市產品性能進行對照比較，申請人應該根據試驗結果對組件在體內預期情況及臨床性能方面的影響進行討論，評價可接受性。

（6）最差情況選擇的建議

最惡劣條件下的脊柱固定結構，通常取決于產品的設計和試驗的項目。不同的試驗類型中最薄弱、最容易失效的組件也各不相同。進行試驗的固定系統(tǒng)可選用有限元模擬方法分析最惡劣條件下的結構，可分析同一結構內的不同互連機構、或同一互連機構在不同結構中的受力模型。對于典型的脊柱后路釘棒鉤固定系統(tǒng)，建議選擇對最小直徑的彎棒和與之配合的最小直徑螺釘作為最惡劣條件，進行靜態(tài)和疲勞試驗。對于含有橫向連接器的脊柱內固定系統(tǒng)，建議在進行靜態(tài)和動態(tài)壓縮彎曲試驗時使用包含橫向連接器的脊柱內固定系統(tǒng)，在靜態(tài)扭轉試驗使用移除掉橫向連接器的脊柱內固定系統(tǒng)。此外，進行靜態(tài)和動態(tài)試驗時是否使用橫向連接器，建議申請人提供充分的理由和依據。

3.磨損性能

常見脊柱固定系統(tǒng)而言，通常沒有必要通過試驗來評估這些器械的磨損性能。但是如果出現(xiàn)下列情況，建議其提供相關的磨損試驗報告：

（1）新型的結構設計，其增加了連接裝置之間的磨擦系數(shù)，或增加了連接裝置不同組件之間的相對運動；

（2）組件或系統(tǒng)采用了非常規(guī)的金屬材料、高分子材料、或經過改性處理的常見金屬材料或高分子材料；

（3）臨床使用過程中，磨損碎屑引起的局部或全身炎癥反應增加，或導致其他的并發(fā)癥或不良事件出現(xiàn)的；

（4）變更注冊中，改變了部分組件的結構、材料、連接方式引起了上述（1）和（2）發(fā)生的情況。

磨損試驗建議采用對照試驗，選擇與申報產品具有相同材料、相同結構、相同技術特性、相同適應證的已經合法上市銷售的器械進行平行對照試驗，比較磨損試驗結果。建議在試驗之前和試驗之后對脊柱系統(tǒng)進行稱重，以對試驗過程中的質量損失進行評估。同時對磨損碎屑進行評估和分析，應說明磨損微粒的特性（例如：微粒大小與形狀分布、微粒數(shù)目和微粒的化學性質），并分析組件磨損表面的磨痕、磨光、變形或腐蝕情況。

4.生物學性能

對于使用了符合臨床使用證明可接受GB/YY標準的外科植入物用金屬材料，且在生產加工過程中沒有引入或導致新的生物學風險，可不再通過生物學試驗對該產品進行生物學風險評價，只需要明確生產過程中對生物學風險的控制，評價其對最終產品生物學風險的影響即可。生物學風險被臨床所接受的外科植入物用材料具體詳見YY 0341附錄B。

對于表面經過陽極氧化的鈦合金、純鈦制成的產品，需要明確陽極氧化的類型（著色陽極氧化或微弧氧化），具體的陽極氧化工藝（具體包括電解液、電流、電壓、氧化前后的具體工藝流程和組件的表面狀態(tài)、清洗方法、殘留檢測方法等），并對材料的基體和陽極氧化層的成分進行化學表征。此外，在體外試驗中要對上述產品進行細胞毒性試驗，結果應滿足相應的要求。

5.滅菌性能

滅菌產品應參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導原則》提供產品有效期（貨架壽命）的驗證資料。鑒于本指導原則涉及的產品為金屬材料產品，僅要求對包裝系統(tǒng)的性能穩(wěn)定性進行驗證。不同包裝、不同滅菌方式的產品應分別提供驗證資料。滅菌驗證資料中需要明確滅菌產品的包裝材料、包裝工藝及方法、加速老化試驗或/和實時老化試驗報告。加速老化試驗中應明確試驗溫度、濕度、加速老化時間的確定依據；老化試驗后需要對包裝完整性和包裝強度的評價試驗，如染色液穿透試驗、氣泡試驗、材料密封強度試驗、模擬運輸?shù)?；若申請人提供其他醫(yī)療器械產品的滅菌驗證資料，則應提供其與本次申報產品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其他影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。

對于經輻照滅菌的產品，需明確輻照劑量及相關的驗證報告，具體的劑量確定依據可參照國標GB 18280或ISO 11137《醫(yī)療保健產品-滅菌確認和常規(guī)控制要求- 輻射滅菌》。對于經環(huán)氧乙烷滅菌的產品，需提供滅菌結果確認和過程控制報告，具體可參照國標GB 18279-2000或ISO 11135《醫(yī)療器械-環(huán)氧乙烷滅菌-確認和常規(guī)控制》。

非滅菌包裝的終產品，應明確推薦采用的滅菌方法并提供確定依據，建議根據WS310.2醫(yī)院消毒供應中心-第2部分-清洗消毒及滅菌技術操作規(guī)范。

6.產品有效期（貨架壽命）確定依據

產品有效期的確定應該建立在科學試驗的基礎上，如穩(wěn)定性試驗，其目的是考察產品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為產品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據，同時通過試驗建立產品的有效期。因此，生產者在申報產品注冊時應提供產品有效期（包括產品性能穩(wěn)定性和無菌狀態(tài)持續(xù)性的保證期限）的驗證報告及內包裝材料信息；若產品無有效期要求，也應當闡述無有效期要求的理由。

7.使用壽命的設計驗證

對于脊柱內固定系統(tǒng)，建議在其實現(xiàn)預期的臨床使用目的后，從人體內移除。當然，根據不同的患者的身體條件、生活要求、年齡范圍、臨床癥狀等實際情況，醫(yī)生可決定脊柱后路內固定系統(tǒng)是否需要取出。如果產品在臨床使用中存在永久植入人體，不再移除的情況，產品的使用壽命中應考慮上述情況，分析其所在的風險，并在說明書注意事項中明確其相關的注意事項及存在的風險。

8.MRI相容性測試

如申請人對申報產品進行了MRI相容性的相關驗證，應根據研究報告，列出MRI試驗設備、磁場強度、比吸收率（SAR）等試驗參數(shù)及溫升、位移力及偽影評估結果。如申請人未對申報產品進行MRI相容性的相關驗證，應重點明確該產品尚未在磁共振（MRI）環(huán)境下對該產品的溫升、移位狀況及偽影進行測試評估。并在說明書的警示中注明相關內容，提示其存在的風險。

六、產品技術要求

脊柱后路內固定系統(tǒng)產品的技術要求應按照《醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則》《醫(yī)療器械注冊管理辦法》及相關的規(guī)范文件、產品相關標準進行編寫，要包括產品名稱、產品型號/規(guī)格及其劃分說明、性能指標、檢驗方法、術語、附件等相關內容，具體格式詳見《醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則》附件。

（一）產品名稱

產品名稱應使用中文，并與申請注冊中文產品名稱相一致，名稱應能涵蓋所申請的所有組件，名稱要符合相關的法規(guī)和文件要求。對于固定系統(tǒng)申報產品的通用名稱可在其中體現(xiàn)使用部位、手術入路、主要組件等通用信息，如胸腰椎后路椎弓根釘固定系統(tǒng)、胸腰椎后路板棒內固定系統(tǒng)等。對于以組件申報的產品直接使用該組件的通用名稱即可，如矯形棒、椎弓根螺釘、矯形板等。

（二）規(guī)格及其劃分說明

不同的系統(tǒng)、不同的組件、不同型號、不同規(guī)格之間都應體現(xiàn)出其彼此的差別。如其中包含字母、數(shù)字、字符，均應說明各自代表的含義。

（三）產品的基本信息

（1）明示產品的組成、各組成部分的材料牌號及符合的國家標準、行業(yè)標準、國際標準。

（2）提供各組件及系統(tǒng)的結構圖并標識特征參數(shù)。

（3）提供矯形板長度、寬度、厚度的具體標稱值及公差、接骨板的孔數(shù)；椎弓根螺釘、矯形棒的長度、直徑的具體標稱值及公差；其他組件的主要尺寸及公差。

（4）明確產品的交付狀態(tài)，如為滅菌產品應明確滅菌方式及有效期。

（5）基本性能要求可參考YY 0341。

（四）性能要求

脊柱后路內固定系統(tǒng)產品的性能指標是指最終產品的物理、化學、力學等臨床前性能，可不包括原材料及其他產品研發(fā)過程中的評價性項目。脊柱后路內固定系統(tǒng)的性能要求制定應參考相關國家標準/行業(yè)標準并結合具體產品的設計特性、預期用途和質量控制水平且不應低于產品適用的強制性國家標準/行業(yè)標準。

相關的產品標準有：

YY 0340 外科植入物基本原則

YY/T 0640 無源外科植入物通用要求

YY 0341 骨結合無源外科金屬植入物通用技術條件

YY/T 0857-2011椎體切除模型中脊柱植入物試驗方法

YY/T 0119.1 脊柱內固定系統(tǒng)第1部分通用要求

YY/T 0119.2 脊柱內固定系統(tǒng)第2部分金屬脊柱螺釘

YY/T 0119.3 脊柱內固定系統(tǒng)第3部分金屬脊柱板

YY/T 0119.4 脊柱內固定系統(tǒng)第4部分金屬脊柱棒

YY/T 0119.5 脊柱內固定系統(tǒng)第5部分金屬脊柱螺釘靜態(tài)和疲勞彎曲強度的測定試驗方法

對于推薦性標準或強制性標準的推薦性條款，建議申請人在產品技術要求中參考使用，如選擇其他性能要求及試驗方法，需說明其等同性和合理性，并提供相關的支持性資料。如認為申報產品不適用于相關推薦性標準或強制性標準的推薦性條款，需說明理由并提供相關的支持性資料。對于變更注冊的產品，如果產品未發(fā)生實質性變化或變化的部分未削弱脊柱后路內固定系統(tǒng)組件或整體的性能，且產品在上市期間未發(fā)生與產品質量相關的不良事件，可不采用推薦性標準或強制性標準的推薦性條款，其余情況建議參照注冊產品執(zhí)行。

脊柱內固定產品的基本技術要求有：

1.產品的化學成分和顯微組織，具體內容可參照外科植入物用材料標準，詳見技術報告部分；

2.基本理化性能，如:表面質量（外觀、表面粗糙度、表面缺陷）、不銹鋼產品耐腐蝕性能，具體內容可參見YY0341標準；

3.產品重要部位尺寸和公差；

4.產品的力學性能，如：硬度、矯形棒的抗拉強度；

5.組件之間的配合性能；

6.滅菌產品的無菌性能，如是EO滅菌應規(guī)定殘留量。

產品性能要求要具體明確，具有詳細的內容。性能指標要與技術報告中保持一致，可接受標準的確定依據要充分、合理，既要考慮臨床的使用要求，也要考慮同類已上市產品的對比情況。

（五）試驗方法

試驗方法的制定應與相應的性能指標相適應，應優(yōu)先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法。對于申請人自行制定的試驗方法內容應詳實、步驟清晰，同時需保證具有可重現(xiàn)性和可操作性，必要時可附相應圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。

七、注冊檢驗

在產品的注冊檢驗之前，選擇的樣品要具有典型性，可以代表其他產品的安全性和有效性。產品的典型性選擇要考慮產品使用的材質、生產加工工藝、技術性能要求、結構特征、配合使用產品、組件之間的連接方式、交付狀態(tài)等產品的固有特性，也要考慮產品的預期用途、生物受力環(huán)境及檢測的具體試驗項目。通常需要綜合考慮相關因素，確定產品的典型性，如利用有限元模擬分析。

按照產品技術要求規(guī)定的數(shù)值和試驗方法，提供注冊檢驗報告；提供檢測機構出具的注冊產品標準預評價表。

八、風險分析報告

提供產品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告，此報告旨在說明并承諾風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤⒕C合剩余風險是可接受的、已有恰當?shù)姆椒ǐ@得與本產品相關和出廠后的流通與臨床應用的信息。

根據YY/T 0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》，充分識別脊椎后路內固定系統(tǒng)的設計、原材料、生產加工過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品生命周期內各個環(huán)節(jié)的安全特征，從能量危害（若涉及）、生物學危害、環(huán)境危害、有關使用的危害、由功能失效、老化及存儲不當引起的危害等方面，對產品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。

風險管理報告應包括風險分析、風險評價、風險控制等產品風險管理的相關資料。至少應包括產品安全特征清單、產品可預見的危害及危害分析清單[說明危害、可預見事件序列（即危害成因分析）]、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關系、風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。

風險管理報告及相關資料的要求可參考附錄《脊柱后路內固定系統(tǒng)產品風險管理資料要求》。

建議申請人在風險分析過程中要考慮與手術工具配合使用風險、材料加工過程風險、產品結構設計風險、臨床使用時植入物松動風險、斷釘、斷棒風險、滅菌風險等常見風險，確保受益的最大化，風險的最小化。

九、臨床評價資料

脊柱后路內固定系統(tǒng)產品的臨床評價可參考《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》具體進行。對于通過同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據進行臨床評價的，可參照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》的第五項內容進行評價。

對于需要進行臨床試驗的，應當按照醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范的要求，在取得資質的臨床試驗機構內進行。提交的臨床評價資料應當包括臨床試驗協(xié)議、臨床試驗方案和臨床試驗報告。開展臨床試驗研究時，在臨床試驗方案制定中建議考慮以下因素，包括但不限于：

（一）臨床試驗單元

根據申報產品的材質、手術入路、結構特征、使用部位、組件匹配的不同，具體參考臨床注冊單元的劃分。

（二）入選、排除、退出標準

受試者應從需要進行脊柱后路內固定手術患者中選出。申請人及臨床試驗機構應根據申報產品的設計特征及適用范圍制定受試者的入選/排除/退出標準，不符合所有入選標準或者符合任何一項排除標準的患者應被排除。通過入選標準確定臨床驗證的目標人群，需同時兼顧目標人群的同質性及代表性。

1.入選標準的考慮因素

（1）年齡范圍；

（2）性別；

（3）骨骼情況；

（4）疾病原因；

（5）具體適應證。

2.排除標準的考慮因素

（1）患者精神上無能力或者不能理解參與研究的要求；

（2）預計無依從性；

（3）已知患者對一種或多種植入的材料有過敏史；

（4）骨骼成熟度；

（5）局部部位或全身存在活動性感染病灶；

（6）妊娠或哺乳期婦女；

（7）受試者合并的其他疾病限制其參加研究，不能依從隨訪或影響研究的科學性完整性；

（8）拒絕簽署知情同意書。

3.退出標準

（1）受試者撤回知情同意書；

（2）研究者認為不再適合繼續(xù)進行臨床試驗者；

（3）在臨床驗證期間妊娠的婦女；

（4）受試者死亡；

（5）受試者失訪；

（6）申辦者要求終止試驗。

（三）退出受試者的處理

1.記錄最后一次生命體征、術后情況和局部體征檢查、影像學資料和不良事件等；

2.將終止試驗的時間和原因詳細記錄在病例報告表上；

3.對因不良事件而終止試驗的受試者必須隨訪至不良事件得到解決或穩(wěn)定；

4.醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范規(guī)定的其他相關事宜。

（四）臨床試驗評價指標

1.主要評價指標

主要評價指標：（1）術后24周（至少）觀察正側位、前屈后伸位X線片和矢狀面重建CT，評價受試產品變形、移位、松動、斷裂情況；（2）通過動力位相評價固定節(jié)段的穩(wěn)定性（椎間角差值不超過3度、水平滑移差值為0）。

“有效”定義為同時滿足上述（1）和（2）兩部分內容；

2.次要評價指標

（1）根據上述影像學資料判定固定節(jié)段融合或骨折愈合情況（有連續(xù)骨質通過）。

（2）術后6個月JOA評分改善率（即：JOA評分達到優(yōu)、良的比例）。具體評分參見頸椎和腰椎的JOA評分方法。

（3）SF-36。

（4）ODI。

（5）SRS 脊柱畸形。

（五）臨床試驗設計類型

考慮產品為脊柱內固定系統(tǒng)，是長期植入物，屬于較高風險醫(yī)療器械，為了保證試驗結果的真實客觀性和可比性，建議采用具有良好對照的前瞻性的隨機對照臨床試驗。

如果采用非隨機平行對照研究，在療效評價時，有可能由于基線不均衡而導致無法客觀的評價試驗結果，申請人應提供充分的理由解釋結果的客觀性和真實性。

如有證據表明同類脊柱后路內固定系統(tǒng)在實際臨床使用中表現(xiàn)良好，且本次申報產品在研發(fā)及生產過程中未發(fā)生實質變化，僅在外形設計、產品表面處理等方面進行少許改進或進行仿制，可在該類產品注冊申報臨床試驗中應用單組目標值法，即該試驗設計不設立對照組。當然，也可根據產品的特點及實際臨床情況，選擇隨機平行對照試驗。

（六）臨床試驗持續(xù)時間與隨訪時間點

臨床試驗的持續(xù)時間取決于所有安全性和有效性數(shù)據的獲得，至少隨訪至24周以上。應在術后7天內、6周、12周、24周進行臨床隨訪評估，收集相關的臨床研究數(shù)據，如術后即刻的X射線平片，每次隨訪包括患者主訴、體格檢查、X線平片、JOA功能評分、ODI評分、SF-36評分、SRS評分以及指導患者功能康復等內容。功能評分可在至少術前、12周及24周以上時間點進行；正側位X片影像學資料可在術前、1周內、12周及24周以上時間點進行；動力位相X線片及CT可在術前及24周以上時間點進行。

（七）對照產品的選擇（如適用）

對照產品應選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應適應證的療效已被證實并得到公認的來源于同一廠家生產的同一系統(tǒng)產品。對照產品的材料、設計、適應證與試驗產品具有可比性。應提供對照產品的選擇依據。

（八）樣本量的估算

應提供樣本量足以評價所申報產品安全性和有效性的統(tǒng)計學證據，包括以下內容：對照組與試驗組主要評價指標相同試驗條件（同樣的適應人群、治療時間、隨訪時間等）下的預期療效、預期的組間差異、顯著性水平（α）、把握度（β）、預期失訪率、所用到的樣本量計算公式、所有的計算過程及使用的統(tǒng)計學軟件、引用的參考文獻等。

若進行隨機對照非劣效試驗，則需明確對照產品預期療效和臨床認可的非劣效界值；申請人應根據各自產品的性能指標選擇對照品，并采用經典的統(tǒng)計學方法及國內外公認的統(tǒng)計學軟件計算樣本量。例如：假設某隨機對照非劣效臨床試驗，根據文獻報道：其對照品的有效率為95%、臨床認可的非劣效界值為10%，則在雙側顯著性水平0.05、把握度80%、脫落率20%時，每組需要89例。

決定樣本量的關鍵因素有：研究類型、主要評價指標、對照組與試驗組主要評價指標的預期療效、非劣效界值或目標值、顯著性水平（α）、把握度（β）、預期失訪率等。

若進行單組目標值試驗，則需明確試驗產品預期療效和臨床認可的目標值。申請人應提供樣本量足以評價該類產品安全性和有效性的統(tǒng)計學依據，包括以下內容：同類產品臨床認可的主要評價指標的目標值、受試產品主要評價指標的預期療效、I型誤差α、Ⅱ型誤差β；所用到的樣本量計算公式；失訪率的合理估計；使用的統(tǒng)計軟件；引用的參考文獻等。例如：行業(yè)認可的該類產品的目標值為85%，當雙側顯著性水平α取0.05，β取0.2，按照經典的統(tǒng)計學公式，若申報產品術后六個月的預期療效假設為95%，納入臨床試驗的受試者病例數(shù)至少為75例，假設20%的失訪率，則受試者病例數(shù)至少為90例。

（九）人口統(tǒng)計學和基線特征

1.人口統(tǒng)計學資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等；

2.臨床療效相關的基線數(shù)據：考慮因素包括疾病的節(jié)段和程度、臨床分類、疾病亞組等；

3.既往病史：是否有骨質疏松、營養(yǎng)不良（鈣、磷、蛋白質、鐵）、貧血、激素缺乏（生長激素、甲狀旁腺素等）、放射治療、吸煙、嗜酒、手術史、糖尿病史等。

（十）統(tǒng)計分析方法

應明示具體的統(tǒng)計分析方法以及統(tǒng)計分析軟件及版本。

數(shù)據分析時應考慮數(shù)據的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產品的受試者必須納入分析。數(shù)據的剔除或偏移數(shù)據的處理必須有科學依據和詳細說明。

臨床試驗的數(shù)據分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應明確各分析集的定義。全分析集中脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法等應在方案中事先予以說明，并進行不同分析策略的靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據對研究結果穩(wěn)定性的影響。

主要研究終點指標的分析應同時在全分析集和符合方案集上進行；安全性指標的分析應基于安全集。

臨床試驗數(shù)據的分析應采用國內外公認的經典統(tǒng)計分析方法。臨床試驗方案應該明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值）等，界值的確定應有依據。

對于主要研究終點，統(tǒng)計結果需采用點估計及相應的95%可信區(qū)間進行評價。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據。

對驗證期間發(fā)生的所有不良事件的種類、嚴重程度、發(fā)生頻率及與驗證產品的關系將列表描述。

申辦者應提供基于所有臨床試驗數(shù)據的統(tǒng)計分析報告，以便臨床試驗牽頭單位根據此報告撰寫臨床試驗總結報告。

十、產品說明書、標簽標識

1.產品說明書、標簽和包裝標識應符合國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》要求，還應符合相關國家標準、行業(yè)標準的要求。

2.產品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項應依據臨床評價或臨床試驗/驗證的結果進行確定。

3.產品有效期、從人體取出的期限、滅菌產品采用的滅菌方法、非滅菌產品推薦采用的滅菌方法等信息應與研究資料所述一致。

4.說明書的警示中注明MRI內容，明確相關的試驗結果，提示其存在的風險。

十一、指導原則起草單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心。

附錄1

脊柱后路內固定系統(tǒng)風險管理資料要求

一、總體要求

應提供產品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告以及相關的產品風險管理資料。該風險管理報告應說明：（1）風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤?；?）綜合剩余風險是可接受的；（3）已有恰當?shù)姆椒ǐ@得與本產品相關和出廠后流通與臨床應用的信息。

除此之外，風險管理報告還應扼要說明：（1）在產品研制的初期階段，對風險管理活動的策劃及所形成的風險管理計劃；（2）說明已識別了產品有關的可能危害，并對其危害產生的風險進行了估計和評價；（3）在降低風險措施方面，考慮了相關安全標準和相關產品標準，并有針對性地實施了降低風險的技術和管理方面的措施；（4）通過產品的成分、性能等測試、生產工藝的確認及驗證、相關文件的審查、試生產等活動對風險控制措施的有效性實施驗證；（5）應對產品的安全性做出承諾。

風險管理報告應由最高管理者（法人）或其授權的代表簽字批準。

二、風險管理報告及風險管理資料內容

（一）職責權限

應明確參與風險管理活動的成員，包括風險分析人員、風險評價人員、風險控制措施制定人員及驗證人員、風險管理過程評審人員以及風險管理報告的編制及審批人員，他們可能是同一組人，應列出其姓名、職務及責任范圍。其成員應具有與風險管理任務相適應的知識和經驗。

（二）產品描述

（1）通過結構圖、圖表和文字描述等形式表征產品的型號規(guī)格、組件以及關鍵部位；

（2）各組件的材料牌號；

（3）各型號產品的具體適用部位（如頸椎、胸椎、腰椎等）；

（4）生產工藝流程；

（5）適用的國家標準、行業(yè)標準、國際標準。

（三）產品的安全特征判定

應按照YY/T 0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》附錄C提示的問題，針對實際情況對產品的安全特征作簡明描述。產品如存在附錄C提示以外的可能影響安全特征的情況，也應做出說明。最終形成一份《產品安全特征清單》。

（四）產品的可能危害判定

應在《產品安全特征清單》的基礎上，系統(tǒng)地判定產品在正常和故障兩種條件下的可預見危害。并對危害的成因及后果進行分析，即說明危害、可預見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關系。形成一份產品可預見的危害及危害分析清單。

（五）對危害清單中每一危害處境下的風險進行風險估計和風險評價

應明確風險可接受準則，并對損害發(fā)生的概率和損害的嚴重程度予以明確定義；產品國家標準、行業(yè)標準中如涉及了相關風險的可接受準則，該準則應作為所確定的風險可接受準則之一，除非有證據證實其特定風險的可接受準則不必符合相關標準。應依據風險可接受準則對危害清單中每一危害處境下的風險進行風險估計和風險評價。

風險評價的結果可以記入《風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表》中。

（六）降低風險的控制措施

應對經風險評價后不可接受的或考慮可進一步采取措施降低的風險實施降低風險的控制措施。在制定降低風險的控制措施方案時，應充分考慮產品國家標準、行業(yè)標準中有關降低風險的措施。應確保降低風險的控制措施在研制初期得到有效的輸入，并應對措施的有效性實施驗證。

（七）申請人應對采取降低風險的控制措施后的剩余風險以及是否會引發(fā)新的風險進行評價。

以上降低風險的控制措施、控制措施的驗證、剩余風險評價等信息可以記入《風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表》中。

（八）結論

應對綜合剩余風險是否可接受給出結論性意見，并對已有恰當?shù)姆椒ǐ@得與本產品相關和出廠后流通與臨床應用的信息進行闡述并做出承諾。

附錄2

胸腰椎JOA評分表

附錄3

頸椎JOA評分表

說明：

術后改善率=[（術后平分-術前評分）/（17-術前評分）]*100%

改善率還可對應于通常采用的療效判定標準：改善率為100%時為治愈，改善率大于60%為顯效，25%——60%為有效，小于25%為無效。