附件：前白蛋白檢測試劑注冊審查指導原則（2022年第35號）.doc

前白蛋白檢測試劑注冊審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對前白蛋白檢測試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對前白蛋白檢測試劑的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

本指導原則適用于進行首次注冊申報和相關注冊許可事項變更的產品。

一、適用范圍

本指導原則適用于采用免疫比濁法對人血清或血漿中的前白蛋白進行定量檢測的試劑盒，包括手工和半自動、全自動生化分析儀上使用的試劑,其他方法學如適用亦可參考。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.產品名稱

產品名稱一般由三部分組成。第一部分：被測物名稱；第二部分：用途，如測定試劑盒；第三部分：方法或者原理，如免疫比濁法等。

2.分類依據

根據《體外診斷試劑分類子目錄》，前白蛋白檢測試劑管理類別為二類，分類編碼為6840。

3.注冊單元劃分

前白蛋白檢測試劑盒如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間僅試劑組分裝量或檢測數有差異，原則上劃分為同一注冊單元；如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間除試劑裝量或檢測數的差異外，適用于不同的儀器機型，原則上劃分為同一注冊單元。校準品、質控品可以與配合使用的前白蛋白檢測試劑合并申請注冊，也可以單獨申請注冊。

4.產品列表

以表格形式列出擬申報產品的包裝規(guī)格、主要組成成分，以及每個包裝規(guī)格的標識（如貨號、器械唯一標識等）和描述說明。

5.關聯文件

6.申報前與監(jiān)管機構的聯系情況和溝通記錄

6.1在產品申報前，如果申請人與監(jiān)管機構針對申報產品以會議形式進行了溝通，或者申報產品與既往注冊申報相關。應當提供下列內容（如適用）：

6.1.1列出監(jiān)管機構回復的申報前溝通。

6.1.2既往注冊申報產品的受理號。

6.1.3既往申報前溝通的相關資料，如既往申報會議前提交的信息、會議議程、演示幻燈片、最終的會議紀要、會議中待辦事項的回復，以及所有與申請相關的電子郵件。

6.1.4既往申報（如自行撤銷/不予注冊上市申請等）中監(jiān)管機構已明確的相關問題。

6.1.5在申報前溝通中，申請人明確提出的問題，以及監(jiān)管機構提供的建議。

6.1.6說明在本次申報中如何解決上述問題。

6.2如不適用，應當明確聲明申報產品沒有既往申報和/或申報前溝通。

7.符合性聲明

申請人應當聲明下列內容：

7.1申報產品符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》和相關法規(guī)的要求。

7.2申報產品符合《體外診斷試劑分類規(guī)則》、《體外診斷試劑分類子目錄》有關分類的要求。

7.3申報產品符合現行國家標準、行業(yè)標準，并提供符合標準的清單。

7.4申報產品符合國家標準品的清單。

7.5保證所提交資料的真實性（境內產品由申請人出具，進口產品由申請人和代理人分別出具）。

（二）綜述資料

1.章節(jié)目錄

應包括本章的所有標題和小標題，注明目錄中各內容的頁碼。

2.概述

3.產品描述

3.1產品綜述

3.1.1描述產品所采用的技術原理，產品組成，信號處理方法，數據獲取和解讀方式，分析前處理步驟，外購原材料（如捕獲/標記抗體、標記物、固相載體等）生產商名稱及質量標準，自制原材料的制備過程及質量控制要求，主要生產工藝過程及關鍵控制點，質控品、校準品的制備方法及定值溯源情況，使用方法和檢驗步驟。

3.1.2描述產品主要研究結果的總結和評價,包括分析性能評估、穩(wěn)定性以及臨床評價等。

3.1.3描述不同包裝規(guī)格之間的差異。

3.1.4有關生物安全性方面的說明

由于體外診斷試劑中的主要原材料可能是由各種動物、病原體、人源的組織和體液等生物材料經處理或添加某些物質制備而成，人源性材料須對有關傳染?。℉IV、HBV、HCV等）病原體檢測予以說明，并提供相關的證明文件。其他動物源及微生物來源的材料，應當提供相應的說明文件，為保證產品在運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境的安全，應提供對上述原材料所采用的滅活等試驗方法的說明。

3.2產品包裝描述

3.3研發(fā)歷程

3.4與同類和/或前代產品的比較

應著重從溯源性、空白限、檢出限、定量限、參考區(qū)間及臨床適用范圍等方面寫明擬申報產品與境內、外已上市同類產品和/或前代產品之間的主要區(qū)別。

4.預期用途

4.1預期用途

4.1.1預期用途：應明確產品用于檢測的目標物和功能（如篩查、監(jiān)測、鑒別診斷或輔助診斷），并寫明適用儀器、使用方法（自動/半自動/手工）、檢測類型（定量）以及樣本類型（血清或血漿），樣本采集及保存裝置等。

4.1.2臨床適應證：臨床適應證（如反映肝損害程度及營養(yǎng)評估等）的發(fā)生率、易感人群、分析物的詳細介紹及與臨床適應證的關系，相關的臨床或實驗室診斷方法。

4.1.3適用人群：目標患者/人群的信息，對于適用人群包含亞群、兒童或新生兒的情況，應進行明確。

4.1.4預期使用者：專業(yè)或非專業(yè)。

4.2 預期使用環(huán)境

4.2.1申報產品預期使用的地點。

4.2.2可能會影響其安全性和有效性的環(huán)境條件（如溫度、濕度、海拔）。

5.申報產品上市歷史（如適用）

6.其他需說明的內容

除申報產品外，檢測系統的其他組成部分，包括但不限于：樣本處理用試劑、適用儀器、質控品、校準品、獨立軟件等基本信息，及其在檢測中發(fā)揮的作用，必要時應提交相應的說明書。

對于已獲得批準的檢測系統的其他組成部分，應當提供注冊證編號和國家藥監(jiān)局官方網站公布的注冊證信息。

（三）非臨床資料

1.章節(jié)目錄

應包括本章的所有標題和小標題，注明目錄中各內容的頁碼。

2.產品風險管理資料

申請人應考慮產品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知及可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析，應符合YY/T 0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》的要求。

3.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說明產品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項要求，應當說明理由。

對于包含在產品注冊申報資料中的文件，應當說明其在申報資料中的具體位置；對于未包含在產品注冊申報資料中的文件，應當注明該證據文件名稱及其在質量管理體系文件中的編號備查。

4.產品技術要求及檢驗報告

4.1產品技術要求

申請人應當在原材料質量和生產工藝穩(wěn)定的前提下，根據產品研制、前期臨床評價等結果，依據國家標準、行業(yè)標準及有關文獻，按照《國家藥監(jiān)局關于發(fā)布醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》的有關要求進行產品技術要求編寫。內容主要包含產品性能指標和檢驗方法。

產品技術要求應不低于YY/T 1722《前白蛋白測定試劑盒（免疫比濁法）》的要求。

4.2產品檢驗報告

在保證產品原材料和生產工藝穩(wěn)定可靠的基礎上，采用在符合醫(yī)療器械質量管理體系相關要求的條件下生產的產品進行檢驗。有適用的國家標準品的，應當使用國家標準品對產品進行檢驗。可提交以下任一形式的檢驗報告：

4.2.1申請人出具的自檢報告。

4.2.2委托有資質的醫(yī)療器械檢驗機構出具的檢驗報告。

5.分析性能評估資料

申請人應當在原材料和生產工藝經過選擇和確認、質量管理體系得到有效控制并且保證產品質量穩(wěn)定的基礎上，進行產品的分析性能評估。

申請人應提交對試劑進行的所有性能研究或驗證的研究資料，包括具體研究方法、質控標準、試驗數據、統計分析等詳細資料。性能評估時應將試劑和所選用的校準品、質控品及配套儀器作為一個整體進行評價，評估整個系統的性能是否符合要求。有關分析性能驗證的背景信息也應在申報資料中有所體現，包括試驗地點、適用儀器、試劑以及校準品和質控品的規(guī)格和批號、所選用的臨床樣本來源、樣本類型、處理方法等，評估應至少涵蓋三個批次產品。具體研究方法建議參照相關國際或國內有關體外診斷產品性能評估的文件進行。

對于本試劑，建議著重對以下分析性能進行研究：

5.1線性區(qū)間及測量區(qū)間

線性區(qū)間的研究，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。當建立試劑的線性區(qū)間時，需配制較預期線性區(qū)間更寬的9個左右不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個樣本進行多次重復檢測，根據可接受線性偏差和各濃度的重復性，確定檢測次數。采用重復檢測均值和預期值進行直線回歸分析，建議采用加權最小二乘回歸等分析方法，提供散點圖、線性回歸方程、線性相關系數（r）及線性偏差，判斷結果是否滿足可接受標準。

應在不同的適用機型上驗證試劑的線性區(qū)間，可將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋至少為5個濃度，其中稀釋的最低濃度樣本須接近線性區(qū)間的下限。對每一濃度的樣本至少重復測定2次，計算其平均值，以稀釋濃度為自變量，以檢測結果均值為因變量求出線性回歸方程。計算線性回歸的相關系數（r）應不低于0.990。并用上述方法中稀釋濃度代入線性回歸方程，計算測試均值與相應估計值的相對偏差或絕對偏差。

注：超出線性區(qū)間的樣本如需稀釋后測定，應進行相關研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數，研究過程應注意基質效應影響，必要時提供基質效應研究資料。

測量區(qū)間，也稱分析測量區(qū)間，在該區(qū)間內，臨床樣本在未經稀釋、濃縮，或未采用非常規(guī)測量程序所需的其他前處理情況下，檢測結果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內。測量區(qū)間下限為定量限，線性區(qū)間包含測量區(qū)間。

5.2精密度

精密度由隨機測量誤差決定，通常用標準差、方差或變異系數表示。精密度包括重復性、中間精密度和再現性。影響精密度的條件包括：操作者、測量儀器、測量程序、試劑批次（lot）、校準（校準品批次，校準周期）、運行（run）、時間、地點、環(huán)境條件（實驗室溫度、濕度、空氣質量、管理等）等。

重復性指在重復性條件下的精密度，包括相同測量程序、相同操作者、相同測量系統、相同操作條件和相同地點，并且在短時間段內對同一或相似被測對象重復測量。重復性條件代表基本不變的測量條件，此條件產生測量結果的變異最小。

再現性又稱實驗室間精密度，指在包括了不同地點、不同操作者、不同測量系統的測量條件下對同一或相似被測對象重復測量的精密度，其中不同測量系統可使用不同測量程序。再現性條件代表最大改變的測量條件。

重復性和再現性是精密度的兩種極端情況，界于兩種極端情況之間的精密度，稱為中間精密度，指在包括相同的測量程序、相同地點的測量條件下對相同或相似的被測對象在一長時間段內重復測量的精密度，可包含其他相關條件的改變，例如不同校準，校準品，操作者及測量系統。實驗室內精密度考慮了體外診斷試劑在醫(yī)學實驗室使用過程中的運行、時間等影響因素，歸類為中間精密度的一種情況。

應根據各測量條件對檢測結果影響程度的分析，設計合理的精密度試驗方案進行評價，包括重復性、實驗室內精密度、實驗室間精密度、日內/日間、設備內和批內/批間精密度。

精密度研究用樣本一般為臨床實際檢測樣本或其混合物。必要時可進行稀釋、添加或采用基質合理的質控品。樣本濃度一般包括測量區(qū)間高、中、低在內的3～5個水平，應有醫(yī)學決定水平或參考區(qū)間上、下限濃度附近的樣本。精密度研究可能涉及多天、多地點檢測，應確保樣本的穩(wěn)定性和一致性，可將樣本等分保存。

5.3空白限、檢出限及定量限

定量檢測試劑的檢出能力包括空白限（LoB）、檢出限（LoD）與定量限（LoQ），是評估該試劑測量區(qū)間下限的指標。LoB總是低于LoD，而LoD則低于或等于LoQ。

5.3.1 空白限、檢出限與定量限的建立

LoB一般由多個獨立的空白樣本（無分析物）的檢測結果，經計算獲得；LoD一般由多個獨立的低濃度（含有分析物）樣本的檢測結果，結合LoB進行計算獲得。申請人應根據具體產品的原理、檢測結果差異和分布，選擇合適的模型和分析方法（非參數/參數數據）進行計算。

LoQ應滿足預設準確度指標，即考慮偏倚和精密度的要求。偏倚可通過檢測具有可接受參考量值的樣本或回收試驗進行估計，所以需獲得已知濃度的低水平樣本，例如本文5.4.1中所述參考物質。如涉及將樣本稀釋至低濃度水平，應確保稀釋液不引起明顯的基質效應，且在低濃度區(qū)間呈線性。精密度的估計可根據檢測試劑及其應用確定其影響條件，一般應至少包括重復性和日間精密度。

在某些情況下，如無法在合適的低水平分析物濃度下確定偏倚，可采用其他合理的替代方法評估LoQ，例如研究試劑精密度達到固定要求時的最低分析物濃度。建議僅在無法確定偏倚時采用替代方法，并且應設置較為嚴格的精密度要求。

LoB，LoD，LoQ的評估需選擇多個獨立的樣本（空白樣本、低濃度水平樣本、已知濃度的低水平樣本），在多天內進行研究。

5.3.2空白限、檢出限與定量限的驗證

LoB，LoD，LoQ的驗證，每個項目需選擇至少2個樣本

（空白樣本、檢出限濃度樣本、定量限濃度樣本），在多天內進行試驗。每個試劑批次至少需要獲得20個檢測結果，計算與5.3.1研究獲得的LoB，LoD，LoQ呈現一致性的檢測結果比例，如果比例符合統計學要求/預設的臨界值，則LoB，LoD，LoQ得到驗證。

5.4準確度

準確度由系統測量誤差決定，通常用偏倚（Bias）表示。根據檢測試劑的實際情況，參考物質、比較測量程序等的可獲得性，申請人可選擇下述方法進行準確度評價。應提供準確度評價用物質或比較測量程序的基本信息和選擇依據。

5.4.1使用參考物質的準確度評價

參考物質的值可作為參考量值，評估試劑檢測結果的偏倚。推薦的參考物質包括：具有互換性的有證參考物質/公認的參考品、標準品，參考測量程序賦值的臨床樣本。不可采用產品校準品、申報試劑檢測系統定值的質控品進行準確度評價。

建議采用2～3個水平的參考物質，代表試劑測量范圍高、低濃度水平，進行多次重復檢測，采用檢測結果平均值與參考量值計算偏倚。如參考物質只有1個水平，且無合理稀釋方法，亦可在說明原因的基礎上，僅采用1個水平的參考物質進行準確度評價。

5.4.2方法學比對

用不少于40個在檢測濃度范圍內不同濃度的臨床樣本，臨床樣本的濃度水平應覆蓋申報試劑的測量區(qū)間，采用參考方法（首選）或國內/國際普遍認為質量較好的已上市同類試劑作為比對方法，比對方法比申報試劑具有更低不確定度，每份樣品按待測試劑（盒）操作方法及比對方法分別檢測，應在多天進行檢測。用線性回歸方法計算兩組結果的相關系數（r）及每個濃度點的絕對偏差或相對偏差。在性能建立時，建議對每個樣本重復檢測，以平均值或中位數進行回歸分析，并評價醫(yī)學決定水平或參考區(qū)間上、下限濃度的偏倚。

5.4.3回收試驗

將標準溶液/標準物質或分析物純品加入臨床樣本中，配制成回收樣品，進行檢測。標準溶液/標準物質的體積與臨床樣本的體積比應不會產生基質的變化，一般加入體積不超過總體積的10%。

檢測至少3個水平的回收樣品，代表試劑測量區(qū)間內的高、中、低濃度，其中應包括醫(yī)學決定水平或參考區(qū)間上、下限附近的濃度。每個濃度應進行多次重復檢測，采用檢測結果平均值計算回收率。

5.5分析特異性

5.5.1干擾物質

應充分考慮干擾物質對檢測結果的影響。申請人可根據實際情況選擇適用的干擾物質進行評價。

常見的內源性干擾物質包括膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯以及類風濕因子等，常見的外源性干擾物質包括樣本添加劑（抗凝劑或防腐劑）、常用藥物及其代謝物、患者群體使用的藥物及其代謝物、膳食物質、樣本收集或處理過程中接觸到的物質，樣本污染物；亦應考慮文獻中已報道的對類似試劑或測量程序存在干擾的物質。企業(yè)應根據產品特點選擇潛在的干擾物質進行驗證。建議將研究結果在說明書中進行說明。干擾物濃度的分布應覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現的物質濃度，并應包括醫(yī)學決定水平或參考區(qū)間上、下限附近的濃度。如無法獲得含有高濃度干擾物質的樣本，可采用純品物質分別添加到健康人樣本、參考區(qū)間附近樣本、中濃度值樣本中的方式進行驗證。方法為對模擬添加干擾物的樣本分別進行驗證，說明樣本的制備方法及干擾試驗的評價標準，確定可接受的干擾物質極限濃度，被測物濃度至少應包括其參考值的濃度，結果應量化表示，禁用輕度、嚴重等的模糊表述。應明確不產生干擾的物質濃度上限。

藥物干擾的研究可根據需要由申請人選擇是否進行或選擇何種藥物及其濃度進行。

5.6適用樣本類型研究（包含抗凝劑研究）

如果試劑適用樣本類型包括血漿樣本，應采用適用抗凝劑（如EDTA、枸櫞酸鈉、肝素等）抗凝的血漿樣本與血清樣本進行對比試驗研究。方法為對比線性范圍內的同一人的血清和血漿樣本（應包括參考值以及低值濃度樣本）來驗證申報試劑對于血清和血漿樣本檢測結果的一致性。說明樣本的制備方法及干擾試驗的評價標準，確定可接受的干擾物質極限濃度。

5.7HOOK效應

應進行HOOK效應研究。

可采用高濃度的前白蛋白樣本進行梯度稀釋后由低濃度至高濃度逐一檢測，每個梯度濃度重復檢測3-5次，建議在產品說明書中明確不產生HOOK效應的最高分析物濃度。

5.8可報告區(qū)間（如適用）

如對超出測量區(qū)間的濃度樣本可進行稀釋后檢測，應研究適用的稀釋液和聲稱的稀釋倍數，從而確定試劑的可報告區(qū)間。

5.9校準品和質控品（如適用）

5.9.1如產品中包含校準品，應至少評估性狀、裝量（液體劑型）、水分含量（凍干劑型）、量值溯源、賦值結果及其不確定度的表示方式、準確度、均勻性（瓶內、瓶間）、復溶/復融穩(wěn)定性、效期穩(wěn)定性等項目。

5.9.2如產品中包含質控品，應至少評估外觀/性狀，裝量（液體）、預期結果/可接受區(qū)間（值）、均勻性、開瓶/復溶穩(wěn)定性、效期穩(wěn)定性等項目。

5.10其它需注意問題

5.10.1對于適用多個儀器的產品，應提供如產品說明書【適用儀器】項中所列的所有適用儀器的性能評估資料。

5.10.2如注冊申請包含不同的包裝規(guī)格，需對不同包裝規(guī)格進行分析或驗證。如不同的包裝規(guī)格產品間存在性能差異，需提交每個包裝規(guī)格產品項目評估的試驗資料及總結；如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細說明。

5.11反應體系（如需提供）

5.11.1包括樣本采集及處理、樣本要求、確定反應校準品、樣本和試劑的用量、緩沖液、濃度、時間、溫度、波長等條件的確認資料及試驗數據，校準方法、質控方法等。

體系中樣本及試劑的加樣方式及添加量確定：應考慮樣本加樣方式、加樣量以及試劑添加順序、添加量對產品檢測結果的影響，通過試驗確定最佳的樣本及試劑的添加方式和添加量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進行處理后方可用于最終檢測，還應對可用于樣本稀釋的基質或處理方法進行研究，通過試驗確定樣本稀釋基質或處理方法。確定反應所需其他試劑用量（標準品）的研究資料。

5.11.2不同適用機型的反應條件如果有差異應分別闡述。

5.12 可用性（如適用）

評價預期使用者的行為、能力和局限性等因素對產品檢測結果的影響，并提交研究資料。

5.13樣本穩(wěn)定性

申請人根據申報產品的實際情況確定樣本的保存條件和時間，并提供相應的研究資料。對于可進行冷凍保存的樣本還應對凍融次數進行評價。

6.產品穩(wěn)定性研究

一般應包含研究方案、報告和數據。

6.1實時穩(wěn)定性（貨架有效期）

提交至少三批申報產品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的實時穩(wěn)定性研究資料。明確儲存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。

6.2使用穩(wěn)定性

提交至少一批申報產品實際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應包括所有組成成分的開封穩(wěn)定性。適用時提交復溶穩(wěn)定性、機載穩(wěn)定性及凍融次數研究資料等。如涉及校準品，還應提交校準頻率或校準穩(wěn)定性研究資料。明確產品使用的溫度、濕度條件等。

6.3運輸穩(wěn)定性

提交至少一批申報產品可在特定或者預期的條件下運輸的研究資料，應說明產品正確運輸的環(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機械保護等）。同時說明產品的包裝方式以及暴露的最差運輸條件。

7.參考區(qū)間研究

應明確研究采用的樣本來源、詳細的試驗資料、統計方法等。參考樣本應明確納入和排除標準，樣本選擇應根據產品的預期用途，考慮不同年齡、性別、地域等因素的影響，盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性。樣本例數應符合統計學要求。若引用專家共識、臨床指南等的參考區(qū)間，應明確說明出處，并進行驗證。

前白蛋白在不同性別中濃度水平相差較大，建議參考區(qū)間按性別（男性、女性）進行分組。

8.其他資料

8.1主要原材料的研究資料（如需提供）

包括主要原材料的來源、選擇、制備方法的研究資料，質量分析證書，主要原材料質量標準的制定和檢驗資料。

如適用，提交企業(yè)參考品的研究資料，包括來源、組成、陰陽性和/或量值確認等。

8.2生產工藝研究資料（如需提供）

包括工作液的配制、分裝和凍干,固相載體的包被，結合物的制備，顯色等結果放大系統的確定等?？梢杂昧鞒虉D等方式表示。

8.3三批產品的生產及自檢記錄。

8.4證明產品安全性、有效性的其他非臨床研究資料。

（四）臨床評價資料

1.章節(jié)目錄

應包括本章的所有標題和小標題，注明目錄中各內容的頁碼。

2.該產品列入《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》，申請人應按照《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術指導原則》提交臨床評價資料。

3.如申請人申請的產品超出《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》描述的范圍，應按照《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》提交臨床試驗資料。

（五）產品說明書和標簽樣稿

1.章節(jié)目錄

應包括本章的所有標題和小標題，注明目錄中各內容的頁碼。

2.產品說明書

產品說明書承載了產品預期用途、試驗方法、檢測結果解釋以及注意事項等重要信息，是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結果給出合理醫(yī)學解釋的重要依據。因此，產品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。

產品說明書格式應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》和《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求。產品說明書的所有內容均應與申請人提交的注冊申報資料中的相關研究結果保持一致，如某些內容引用自參考文獻，則應以規(guī)范格式對此內容進行標注，并單獨列明參考文獻的相關信息。

以下內容僅對前白蛋白檢測試劑說明書的重點內容進行詳細說明，說明書其他內容應根據《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》要求進行編寫。

產品說明書內容原則上應全部用中文進行表述，如含有國際通用或行業(yè)內普遍認可的英文縮寫，可用括號在中文后標明，對于確實無適當中文表述的詞語，可使用相應英文或其縮寫。

2.1【產品名稱】

產品名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：前白蛋白測定試劑（盒）（免疫比濁法）。

產品的名稱中均不應當出現樣本類型、定性/定量等內容。

2.2【包裝規(guī)格】

應注明可測試的樣本數或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL，除國際通用計量單位外，其余內容均應采用中文進行表述。如不同包裝規(guī)格對應不同的機型，應分別明確適用機型。

2.3【預期用途】

第一段詳細說明試劑盒用于體外定量檢測人血清/血漿樣本中前白蛋白的含量。適用的樣本類型應結合實際的臨床研究情況進行確認。若樣本來源于特殊受試人群，如孕婦、新生兒等，應當予以注明。上述內容均應有相應的分析性能評估資料和臨床評價資料支持。

第二段說明與預期用途相關的臨床適應癥及背景情況，說明相關的臨床或實驗室診斷方法等。

2.4【檢驗原理】

詳細說明檢驗原理、方法，必要時可采用圖示方法描述。

2.5【主要組成成分】

2.5.1對于產品中包含的試劑組分：

2.5.1.1說明名稱、數量及在反應體系中的比例或濃度，如果對于正確的操作很重要，應提供其生物學來源、活性及其他特性。

2.5.1.2對于多組分試劑盒，明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

2.5.1.3如盒中包含耗材，應列明耗材名稱、數量等信息。對于產品中不包含，但對該試驗必需的試劑組分，說明書中應列出此類試劑的名稱及注冊證號或備案號。

2.5.2對于校準品和質控品：

2.5.2.1說明主要組成成分及其生物學來源。

2.5.2.2注明校準品的定值及其溯源性。溯源性應寫明溯源的最高級別，應包括標準物質或參考方法的發(fā)布單位及編號或制造商選定測量程序名稱。

2.5.2.3注明質控品的靶值范圍。如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并在適當的位置標明，如附單獨的靶值單。

2.6【儲存條件及有效期】

2.6.1對試劑盒的效期穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息做詳細介紹，包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。如注冊單元含校準品或質控品且其形態(tài)為干粉（包含試劑為凍干粉狀態(tài)），則應對復溶后的儲存條件、穩(wěn)定性做詳細介紹。

2.6.2保存溫度不應有模糊表述，如“常溫”“室溫”，應直接以℃為單位。

2.6.3如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應對各組分的儲存條件和有效期分別進行描述。

2.6.4對于可以冷凍的試劑應注明凍融次數限制。

2.6.5生產日期、使用期限或失效日期（詳見標簽）。

2.7【適用儀器】

注明所適用的儀器類型，應細化到具體廠家、型號。如需要可提供與儀器有關的信息以便指導用戶操作。如適用儀器為非通用的儀器則需寫明其具體型號，避免“系列”。

2.8【樣本要求】

應至少在以下幾方面進行說明：

2.8.1適用的樣本類型。

2.8.2在樣本收集過程中的特別注意事項。采集時間點是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響，盡量減少由于樣本采集或處理不當對試驗造成的影響。

2.8.3為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護劑等。

2.8.4已知的干擾物。

2.8.5能夠保證樣本穩(wěn)定的儲存、處理和運輸方法。冷藏/冷凍樣本檢測前是否需恢復至室溫，凍融次數的要求。

2.9【檢驗方法】

為保證試驗的正確進行，詳細說明試驗操作的各個步驟：

2.9.1試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。

2.9.2必須滿足的試驗條件：如溫度、每一步試驗所需的時間、波長、試劑用量、樣本用量、測定方法、最終反應產物的穩(wěn)定性等。試驗過程中必須注意的事項。

2.9.3校準程序：校準品的準備和使用，校準曲線的繪制方法，推薦的校準周期，以及何種情況須重新校準。

2.9.4質量控制程序：質控品的使用、質量控制方法、注意事項、對質控結果的必要解釋以及推薦的質控周期等。

2.9.5試驗結果的計算或讀取，包括對每個系數及對每個計算步驟的解釋。如果可能，應舉例說明。

2.10【參考區(qū)間】

分別說明常用樣本類型的參考區(qū)間，應包含參考區(qū)間確定的基本信息，包括：樣本量、參考人群特征（如性別、年齡、種族等）、表觀健康人群的入選和排除標準和參考區(qū)間確定采用的統計學方法。建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。

2.11【檢驗結果的解釋】

2.11.1應根據其臨床意義對可能出現的結果進行合理的解釋。說明在何種情況下應對樣本進行確認試驗，以及在確認試驗時需要采取的樣本處理方式。

2.11.2超出線性范圍的樣本怎樣報告結果，如要得到準確的結果需怎樣處理，如需稀釋，應注明稀釋劑、稀釋方法、最佳或最大稀釋比例等。

2.11.3由于方法學或抗體特異性等原因，使用不同生產商的試劑對同一份樣本進行檢測可能會得到不同的檢測結果，因而在監(jiān)測過程中，用不同試劑檢測所得結果不應直接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學解釋。

2.12【檢驗方法的局限性】

說明該檢驗方法的局限性，如試劑盒的檢測結果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據，為達到診斷目的，此檢測結果要與臨床檢查、病史和其他的檢查結果結合使用。

2.13【產品性能指標】

說明該產品的主要性能指標。前白蛋白的主要性能指標包括線性區(qū)間及測量區(qū)間、精密度、空白限、檢出限及定量限、準確度、分析特異性等。

2.14【注意事項】

注明必要的注意事項，如本品僅用于體外診斷等。

如該產品含有人源或動物源性物質，應給出具有潛在感染性的警告。如：試劑盒內的質控品、校準品或其他人源組分，雖已經通過了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應將這些組分作為潛在傳染源對待。廢棄物的處理方式。對所有樣本和反應廢棄物都應視為傳染源進行處理。

說明檢測過程中應嚴格按照說明書提供的操作步驟及相關實驗室規(guī)范要求進行操作，否則可能對結果造成的影響。

2.15【標識的解釋】

如有圖形或符號，請解釋其代表的意義?？蓞⒖枷嚓P標準YY/T 0466.1《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》。

2.16【參考文獻】

注明引用參考文獻，其書寫應清楚、易查詢且格式規(guī)范統一，符合相關標準要求。

2.17【基本信息】

2.17.1 境內體外診斷試劑：

注冊人與生產企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標注基本信息：注冊人/生產企業(yè)名稱，住所，聯系方式，售后服務單位名稱，聯系方式，生產地址，生產許可證編號或者生產備案憑證編號。

委托生產的按照以下格式標注基本信息：注冊人名稱，住所，聯系方式，售后服務單位名稱，聯系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產地址，生產許可證編號或者生產備案憑證編號。

2.17.2進口體外診斷試劑：

按照以下格式標注基本信息：注冊人/生產企業(yè)名稱，住所，生產地址，聯系方式，售后服務單位名稱，聯系方式，代理人的名稱，住所，聯系方式。

2.18【醫(yī)療器械注冊證編號/產品技術要求編號】

應當寫明醫(yī)療器械注冊證編號/產品技術要求編號。

2.19【說明書核準日期及修改日期】

應注明該產品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應該同時注明說明書的修改日期。

3.標簽樣稿

標簽樣稿應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》的要求。

體外診斷試劑的注冊單元應有統一的標簽，包括產品通用名稱、包裝規(guī)格、申請人名稱、生產地址、產品批號、注意事項、儲存條件及有效期等。

4.其他資料

如適用，提交對產品信息進行補充說明的其他文件。

質量管理體系文件

主要包括綜述、生產制造信息、質量管理體系程序、管理職責程序、資源管理程序、產品實現程序、質量管理體系的測量、分析和改進程序、其他質量體系程序信息以及質量管理體系核查文件等。

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