附件：牙科根管潤滑劑/清洗劑產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則（2022年第35號）.doc

牙科根管潤滑劑/清洗劑產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在為醫(yī)療器械注冊申請人進(jìn)行牙科根管潤滑劑/清洗劑的注冊申報提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為醫(yī)療器械監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。

本指導(dǎo)原則系對牙科根管潤滑劑/清洗劑注冊申報資料的一般要求，申請人需依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。需在遵循相關(guān)法規(guī)和強制性標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于牙科根管潤滑劑/清洗劑產(chǎn)品，該產(chǎn)品用于根管治療手術(shù)中清洗去除牙根管壁、牙髓組織等殘渣，或為根管壁脫鈣等輔助根管預(yù)備，或進(jìn)行根管充填前根管處理。

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，根管潤滑劑的管理類別為Ⅱ類，分類編碼為17（口腔科器械）-09（口腔治療輔助材料）-01（根管預(yù)備輔助材料）。

二、注冊審查要點

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱的要求

產(chǎn)品的命名需采用《醫(yī)療器械分類目錄》或國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成、臨床預(yù)期用途、適用部位為依據(jù)命名，需符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》等相關(guān)法規(guī)的要求。

2.分類編碼

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，分類編碼為17-09-01，管理類別為Ⅱ類。

3.注冊單元劃分的原則和實例

產(chǎn)品注冊單元的劃分需符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》的要求。牙科根管潤滑劑/清洗劑注冊單元原則上以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)和適用范圍為劃分依據(jù)。

例如：

（1）產(chǎn)品作用機理不同，建議不作為同一注冊單元申報。

（2）產(chǎn)品主要成分不同，建議不作為同一注冊單元申報。

4.產(chǎn)品型號規(guī)格

提供產(chǎn)品各型號規(guī)格的劃分原則。對于存在多種型號、規(guī)格的產(chǎn)品，需明確各型號、規(guī)格的區(qū)別。需采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對各種型號、規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)等方面加以描述。

5.產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

牙科根管潤滑劑/清洗劑通常為單組份或多組份液劑、糊劑或凝膠，主要組成成分一般為：螯合劑、潤滑劑、賦形劑而成，如采用Rc-Prep處方，成分中可加入過氧化脲。申報資料中需明確相關(guān)原材料牌號/商品名及符合的標(biāo)準(zhǔn)（如適用）。產(chǎn)品通常以非無菌狀態(tài)交付。具體如下：

螯合劑：乙二胺四乙酸/乙二胺四乙酸鹽（EDTA）

潤滑劑：聚乙二醇、甘油、丙二醇、十六醇、水。

賦形劑：卡波姆、羧甲基纖維素鈉、二氧化硅等。不同產(chǎn)品的賦形劑不完全一致。

在產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成中應(yīng)規(guī)范完整表述各組分的名稱，不建議采用“等”字概述;應(yīng)明確產(chǎn)品所含水質(zhì)級別，如純化水、去離子水、蒸餾水。

（二）綜述資料

1.器械及操作原理描述

（1）提供產(chǎn)品狀態(tài)/性狀信息，如液劑、糊劑或凝膠。

（2）產(chǎn)品各組分的材料牌號及其符合的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)（如適用），材料牌號的描述需與其符合的標(biāo)準(zhǔn)一致。進(jìn)口產(chǎn)品的材料牌號及符合標(biāo)準(zhǔn)。不應(yīng)超過原產(chǎn)國上市證明文件/說明書批準(zhǔn)的范圍。

產(chǎn)品原材料相關(guān)資料還包括與牙本質(zhì)直接接觸的原材料的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、入廠測試報告、供應(yīng)商資質(zhì)證明文件等。如適用，宜包含純度、雜質(zhì)水平、理化性能等信息。申請人宜進(jìn)一步結(jié)合相關(guān)資料宜說明各組分的安全性、有效性。

對于首次應(yīng)用于牙科根管潤滑劑/清洗劑產(chǎn)品的材料或組分，建議予以明確，并提交相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)及作為相關(guān)醫(yī)療器械的臨床應(yīng)用史等支持性資料。

（3）提供牙科根管潤滑劑/清洗劑的主要成分信息，如含量、pH值等體現(xiàn)產(chǎn)品設(shè)計特征的相關(guān)信息。

（4）提供產(chǎn)品工作原理/作用機理。

（5）提供產(chǎn)品的設(shè)計依據(jù)。

2.產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證

產(chǎn)品的適用范圍、適用人群、禁忌證需與申報產(chǎn)品的性能、功能相符，并需與臨床評價資料結(jié)論一致。

（1）適用范圍：申請人需根據(jù)申報產(chǎn)品的設(shè)計特征，明確產(chǎn)品的適用范圍，并說明預(yù)期與其組合使用的器械。該類產(chǎn)品適用于根管預(yù)備和擴大時潤滑、清潔、沖洗根管。宜明確目標(biāo)患者人群信息、患者選擇標(biāo)準(zhǔn)信息以及明確使用過程中需要考慮的因素。例如適用于需要進(jìn)行根管治療的患者。如牙髓炎、根尖炎等。

（2）禁忌證：申請人需通過風(fēng)險/受益評估，針對某些疾病、情況或特定的人群，認(rèn)為不推薦使用該產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確說明。通常本產(chǎn)品禁忌證至少包括已知對產(chǎn)品成分過敏者禁用。

3.包裝說明

提供產(chǎn)品的包裝信息，需包括包裝形式、包裝材料、包裝工藝。必要時，提供相關(guān)圖示及照片。說明初包裝的適用性，宜提供初包裝的安全性評價資料。

4.研發(fā)歷程

闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，宜提供其國內(nèi)外上市情況;同時列表比較說明產(chǎn)品與參考產(chǎn)品在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、性能指標(biāo)，以及適用范圍等方面的異同;并說明選擇其作為參考的原因。

非臨床資料

非臨床研究資料中主要包含風(fēng)險分析報告、產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告、性能研究、生物學(xué)評價、貨架有效期和包裝驗證等。

1.產(chǎn)品風(fēng)險分析資料

申請人需根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》對產(chǎn)品全生命周期實施風(fēng)險管理，提交風(fēng)險管理資料，充分識別牙科根管潤滑劑/清洗劑的設(shè)計、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、運輸、貯存、使用等生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征,從能量危險（源）（若涉及）、生物學(xué)危險（源）、環(huán)境危險（源）、有關(guān)使用的危險（源）、因功能失效、老化及存儲不當(dāng)引起的危險（源）等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施。審查要點包括：

（1）在產(chǎn)品研發(fā)階段，已對其有關(guān)可能存在的危害及產(chǎn)生的風(fēng)險進(jìn)行估計和評價，并有針對性地實施了降低風(fēng)險的技術(shù)和管理方面的措施。

（2）是否正確識別可能影響醫(yī)療器械安全的定性和定量特征并形成文件（可參考YY/T 0316附錄C）。

（3）危險（源）分析是否全面，申請人應(yīng)編寫在正常使用和非正常使用兩種條件下，與產(chǎn)品有關(guān)的已知的和可預(yù)見的危險（源）文件（可參考YY/T 0316附錄E）。

（4）風(fēng)險可接收準(zhǔn)則，降低風(fēng)險的措施及采取措施后風(fēng)險的可接收程度，是否有新的風(fēng)險產(chǎn)生。

根據(jù)YY/T 0316附錄E，列舉了牙科根管潤滑劑/清洗劑相關(guān)產(chǎn)品可能涉及的危險（源）（見表1）。

表1 根管潤滑劑的主要危害舉例

申請人還需根據(jù)自身產(chǎn)品特點及同類產(chǎn)品臨床上的不良事件確定其他危險（源）。針對產(chǎn)品的各項風(fēng)險，申請人需采取控制措施，確保風(fēng)險降低到可接受的程度。

2.物理性能研究

根據(jù)產(chǎn)品特性及臨床預(yù)期風(fēng)險，開展物理性能驗證，選擇適用的項目進(jìn)行驗證，包括但不限于以下研究項目：

建議提交EDTA含量、過氧化脲含量、pH等相關(guān)研究資料。

對于與境內(nèi)已上市產(chǎn)品在材料等方面存在實質(zhì)性差異的牙科根管潤滑劑/清洗劑，需進(jìn)行產(chǎn)品特性的研究。

產(chǎn)品物理性能驗證報告需至少包括驗證目的、驗證樣品的規(guī)格型號及選擇依據(jù)、驗證樣本數(shù)量及其確定依據(jù)、驗證項目及其接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗方法的合理性及其確定依據(jù)、驗證結(jié)果及數(shù)據(jù)分析、偏差分析（如有）及驗證結(jié)論。

3.化學(xué)/材料表征

提供產(chǎn)品各組成部分的材料牌號及符合的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)，提供材料成分測試結(jié)果或其他支持性資料。根據(jù)產(chǎn)品的材料組成及設(shè)計特點制定適用的化學(xué)性能要求：如化學(xué)組成、雜質(zhì)元素含量、重金屬含量等。

4.生物學(xué)特性

牙科根管潤滑劑/清洗劑產(chǎn)品接觸牙本質(zhì)，屬于YY/T 0268《牙科學(xué) 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1單元：評價與試驗》中表面接觸的器械，接觸時間為短期接觸器械，生物相容性評價應(yīng)遵循GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗》和YY/T 0268《牙科學(xué) 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1單元：評價與試驗》相關(guān)要求。生物學(xué)試驗項目可參考YY/T 0268《牙科學(xué) 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1單元：評價與試驗項目選擇》確定，建議至少考慮：體外細(xì)胞毒性試驗、皮膚致敏反應(yīng)試驗、口腔黏膜刺激反應(yīng)，如不適用，提交相關(guān)依據(jù)。

對于顯示細(xì)胞毒大于1級的產(chǎn)品，需明確細(xì)胞毒性來源，結(jié)合使用方式及同類已上市產(chǎn)品情況提交在該生物學(xué)風(fēng)險前提下可滿足臨床應(yīng)用的評價資料。關(guān)于細(xì)胞毒性來源可采用去除成分進(jìn)行細(xì)胞毒性試驗進(jìn)行研究。

5.貨架有效期和包裝驗證

（1）注冊申請人應(yīng)明確產(chǎn)品有效期，提供產(chǎn)品有效期的驗證資料，應(yīng)考慮溫度對產(chǎn)品有效期的影響。結(jié)合臨床實際使用情況，考慮產(chǎn)品開封后穩(wěn)定性?？蓞⒖糦Y/T 0681.1-2018《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》進(jìn)行加速老化試驗，應(yīng)考慮產(chǎn)品熱穩(wěn)定性，選擇的老化溫度不宜過高。無論加速穩(wěn)定性試驗還是實時穩(wěn)定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設(shè)定測試項目、測試方法及判定標(biāo)準(zhǔn)。在已充分評價其制造材料物理性能隨時間變化具有穩(wěn)定性的前提下，測試項目僅需評估產(chǎn)品包裝隨時間老化的相關(guān)性能，進(jìn)行包裝系統(tǒng)性能穩(wěn)定性的驗證測試。實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果是驗證產(chǎn)品貨架有效期的直接證據(jù)。當(dāng)加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果與其不一致時，應(yīng)以實時穩(wěn)定性試驗結(jié)果為準(zhǔn)。如醫(yī)療器械通過加速穩(wěn)定性試驗獲得的數(shù)據(jù)支持其上市，上市后需繼續(xù)進(jìn)行實時穩(wěn)定性研究，并根據(jù)研究結(jié)果確定是否需對貨架有效期進(jìn)行修正。

（2）注冊申請人需提交包裝研究資料，依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2等）對包裝進(jìn)行分析研究和評價。產(chǎn)品通常采用聚丙烯或聚乙烯推注器做為初包裝，應(yīng)明確產(chǎn)品的初包裝形式并確保包裝在宣稱的運輸儲存條件下，在產(chǎn)品有效期內(nèi)能夠?qū)Ξa(chǎn)品起到防護(hù)作用并保持產(chǎn)品清潔。包裝材料的選擇應(yīng)考慮以下因素：包裝材料的理化性能;初包裝與產(chǎn)品的相互作用;包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性;包裝材料與貯存運輸過程的適合性;包裝有效期。宜提供其他對產(chǎn)品安全性、有效性有影響的臨床前驗證資料。包裝驗證的資料內(nèi)容應(yīng)與包裝說明中給出的信息相符。

6.產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標(biāo)

產(chǎn)品技術(shù)要求需符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的相應(yīng)要求。在此基礎(chǔ)上, 生產(chǎn)企業(yè)需根據(jù)產(chǎn)品的特點，制定保證產(chǎn)品安全、有效的技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求中試驗方法需依據(jù)有關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)制訂，或經(jīng)過驗證。

6.1產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分的說明

列表說明產(chǎn)品的型號、規(guī)格，明確產(chǎn)品型號、規(guī)格的劃分說明。需包含以下產(chǎn)品相關(guān)信息：

6.1.1明示產(chǎn)品的組成、各組成部分的材料牌號及符合的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國際標(biāo)準(zhǔn)。

6.1.2提供各型號產(chǎn)品的狀態(tài)/性狀信息。

6.2性能指標(biāo)

根據(jù)牙科根管潤滑劑/清洗劑產(chǎn)品特性，選擇適用的項目進(jìn)行規(guī)定，如：

6.2.1外觀及性狀：制造商根據(jù)產(chǎn)品實際進(jìn)行描述。

6.2.2裝量：應(yīng)明確裝量允差。

6.2.3主要功能成分含量范圍，如EDTA、過氧化脲。

6.2.4 pH值：制造商應(yīng)明確pH值范圍。

6.2.5微生物限度：需氧菌總數(shù)≤500CFU/g，霉菌與酵母菌總數(shù)≤100CFU/g，不得檢出大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌。

6.2.6配套使用部件的相關(guān)要求（如有）。

6.2.7熱穩(wěn)定性驗證。

6.3檢驗方法

產(chǎn)品的檢驗方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗方法需優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法（可參考本指導(dǎo)原則參考文獻(xiàn)中引用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)）;自建檢驗方法需提供相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說明，文本較大的可以附錄形式提供。

6.4附錄

如產(chǎn)品型號規(guī)格繁多，則建議申請人以資料性附錄形式提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖示及型號規(guī)格列表。

7.同一注冊單元內(nèi)檢驗典型性產(chǎn)品確定原則和實例

牙科根管潤滑劑/清洗劑在同一注冊單元內(nèi)所檢驗的產(chǎn)品需為能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品，并提供典型性產(chǎn)品的選擇依據(jù)。原則上不同材質(zhì)的產(chǎn)品需分別選取典型性產(chǎn)品進(jìn)行檢驗，技術(shù)要求中涉及項目均需涵蓋， 在不同的測試項目上可以有不同的典型性樣品。

（四）臨床評價資料

該產(chǎn)品列入《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》，申請人無需提交臨床評價資料。

豁免情況不包括與已上市產(chǎn)品相比使用了新材料、活性成分、新技術(shù)、新設(shè)計或具有新作用機理、新功能的產(chǎn)品。申請人如有境外臨床試驗數(shù)據(jù)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交相關(guān)臨床試驗資料。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

1.產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽需符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》和YY/T 0466.1《醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用要求》中的相關(guān)要求。說明書、標(biāo)簽的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)真實、完整、科學(xué)，并與產(chǎn)品特性相一致，文字內(nèi)容必須使用中文，可以附加其他語種。說明書、標(biāo)簽中的文字、符號、圖形、表格、數(shù)據(jù)等需相互一致，并符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范要求。

2.產(chǎn)品臨床適用范圍/適應(yīng)證、禁忌證、注意事項需依據(jù)臨床評價的結(jié)果進(jìn)行確定。

（六）質(zhì)量管理體系文件

1.詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過程，提供生產(chǎn)工藝流程圖。

2.明確特殊過程和關(guān)鍵工序，提供特殊過程的確認(rèn)資料以及關(guān)鍵工序的驗證資料。如關(guān)鍵工序配制（混合攪拌）應(yīng)說明攪拌工藝控制點（如加料順序、攪拌轉(zhuǎn)速及時間控制、是否抽真空、人員操作要求、檢驗方法、驗收標(biāo)準(zhǔn)等）

3.明確生產(chǎn)過程中各種加工助劑的使用情況及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。（若適用）

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