關于印發(fā)無源植入性和動物源性醫(yī)療器械注冊申報資料指導原則的通知

食藥監(jiān)辦械函[2009]519號

發(fā)布時間：2009-12-30

各有關單位：

為加強對醫(yī)療器械注冊工作的監(jiān)督和指導，全面提高注冊工作水平和審查質(zhì)量，國家局組織制定了無源植入性和動物源性醫(yī)療器械注冊申報資料指導原則?，F(xiàn)印發(fā)給你們，供醫(yī)療器械注冊相關機構和人員參考。

附件：無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則（食藥監(jiān)辦械函[2009]519號）.doc

國家食品藥品監(jiān)督管理局辦公室
二○○九年十二月三十日

無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則
（食藥監(jiān)辦械函[2009]519號）

一、前言

無源植入性醫(yī)療器械是由各種生物醫(yī)用材料加工而成的產(chǎn)品，且大多風險高、生產(chǎn)工藝復雜，涉及多學科領域。該類醫(yī)療器械在注冊時需要提供較多的技術支持性資料。為了進一步明確對無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料的要求，指導申請人/制造商對該類醫(yī)療器械的注冊申報資料進行準備，特制訂本指導原則。

本指導原則系對無源植入性醫(yī)療器械的一般要求，除適用于一般意義上的無源植入性醫(yī)療器械外，還適用于與人體的骨、組織、組織液或血液接觸，且符合以下兩個條件或其中之一的醫(yī)療器械：一是接觸時間大于30天；二是由可吸收/可瀝濾材料制成。本指導原則未涉及動物源性醫(yī)療器械、含藥醫(yī)療器械等產(chǎn)品的具體要求，對于這些產(chǎn)品注冊申報資料的撰寫，還需參見相關的指導原則。申請人/制造商應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。若不適用，應詳細闡述其理由及相應的科學依據(jù)。

本指導原則系對申請人/制造商和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導原則適用于無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊申報。

三、基本要求

（一）境內(nèi)無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料要求

在按照《境內(nèi)第三類、境外醫(yī)療器械注冊申報資料受理標準》（國食藥監(jiān)械〔2005〕111號）對注冊申報資料形式要求的基礎上，建議申請人/制造商在產(chǎn)品技術報告、風險分析報告等技術文件中附加目錄，并在正文中編寫頁碼；根據(jù)有關要求，申請人/制造商在注冊申報時除按要求提交其他注冊申報資料外，須同時提交兩份注冊產(chǎn)品標準，建議將該兩份注冊產(chǎn)品標準獨立裝訂；涉及到的證明文件、試驗報告、參考文獻文本等可作為附件提交。

1.技術報告

（1）國內(nèi)外同類產(chǎn)品動態(tài)分析，包括國內(nèi)外同類產(chǎn)品的上市情況及與申報產(chǎn)品在工作原理、原材料、預期用途等方面的對比情況,以便于全面了解同類產(chǎn)品的國內(nèi)外發(fā)展狀況。

（2）對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應提供該材料適于人體使用的相關研究資料。

（3）產(chǎn)品分類與產(chǎn)品命名是生產(chǎn)者對產(chǎn)品的品種、型號、規(guī)格、基本參數(shù)和尺寸進行科學的歸并和合理的分檔，使其最大限度地滿足用戶多種多樣的需要，也便于制造商組織生產(chǎn)，并作為設計和選用產(chǎn)品的依據(jù)。為了便于管理部門全面掌握上述情況，合理判斷產(chǎn)品分類和產(chǎn)品命名的科學性與規(guī)范性，應在產(chǎn)品技術報告中明確產(chǎn)品分類及產(chǎn)品名稱，并提供分類依據(jù)及產(chǎn)品名稱確定依據(jù)。

（4）植入人體的各種材料必須對人體是安全的，不能對人體組織、血液、免疫等系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應。因此，材料生物相容性的優(yōu)劣應是無源植入性醫(yī)療器械研究設計中首先考慮的重要問題。建議制造商在注冊產(chǎn)品技術報告中提供有關技術資料，以便于管理部門全面掌握其對產(chǎn)品安全性進行評價的情況。具體包括：

① 產(chǎn)品作用原理，預期與人體接觸的部位（組織）、接觸方式、作用時間（包括多量次產(chǎn)品的積累時間）；預期與人體最長接觸時間的確定依據(jù)及相關研究資料；明確是否含可降解材料，若含，則提供可降解材料的降解周期和降解產(chǎn)物的相關研究資料；

② 產(chǎn)品的所有組成材料（包括涂層、染料、黏合劑等）的基本信息,如:公認的材料化學名稱、化學結構式/分子式、分子量、商品名/材料代號等，并提供所使用的原材料可用于生產(chǎn)醫(yī)療器械的支持性資料；若產(chǎn)品供貨狀態(tài)是保存在液體中，則提供保存液體的詳細成分及含量信息，以及相關安全性評價資料；

③ 產(chǎn)品性能、結構（相應圖示）與組成，應提供產(chǎn)品設計文件及相關研究性資料或文獻資料；明確預期與人體接觸的組成部分和材料；明確產(chǎn)品型號、規(guī)格間的異同點；

④ 產(chǎn)品生產(chǎn)加工過程，包括各種加工工藝（注明關鍵工藝）、各種加工助劑的使用情況，對殘留單體或小分子殘留物的控制情況等；提供產(chǎn)品加工工藝的確定依據(jù)以及涉及到的研究性資料、文獻資料等；

⑤ 對于使用前滅菌（消毒）的產(chǎn)品及可重復滅菌（消毒）的產(chǎn)品，應提供產(chǎn)品對推薦的滅菌（消毒）方法耐受性的支持性資料，及所推薦的滅菌（消毒）方法確定的依據(jù)。

（5）產(chǎn)品有效期（貨架壽命）確定依據(jù)。產(chǎn)品有效期的確定應該建立在科學試驗的基礎上，如穩(wěn)定性試驗，其目的是考察產(chǎn)品在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為產(chǎn)品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立產(chǎn)品的有效期。因此，生產(chǎn)者在申報產(chǎn)品注冊時應提供產(chǎn)品有效期（包括產(chǎn)品性能穩(wěn)定性和無菌狀態(tài)持續(xù)性的保證期限）的驗證報告及內(nèi)包裝材料信息；若產(chǎn)品無有效期要求，也應當闡述無有效期要求的理由。

（6）產(chǎn)品使用壽命的研究資料。

（7）制造商認為應在技術報告中提交的證明產(chǎn)品安全有效所必需的其他資料。

2.風險分析報告

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》，制造商應對產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過程、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從能量危害（若涉及）、生物學危害、環(huán)境危害、有關使用的危害以及由功能失效、維護及老化引起的危害等方面進行風險分析，詳述所采取的風險控制措施。

3.注冊產(chǎn)品標準

（1）根據(jù)《醫(yī)療器械標準管理辦法（試行）》的要求，注冊產(chǎn)品標準應符合國家標準、行業(yè)標準和有關法律、法規(guī)的要求。在此基礎上, 制造商應根據(jù)產(chǎn)品的特點制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術要求。注冊產(chǎn)品標準中技術要求及試驗方法均應是已經(jīng)過驗證的。

（2）注冊產(chǎn)品標準應包括正文和標準編制說明。標準編制說明應包括下列內(nèi)容：

① 與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

② 引用或參照的相關標準和資料；

③ 管理類別確定的依據(jù)；

④ 產(chǎn)品概述及主要技術條款確定的依據(jù)；

⑤ 其他需要說明的內(nèi)容。

（3）注冊產(chǎn)品標準中，應明示產(chǎn)品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明確材料牌號；給出產(chǎn)品相應結構圖示、詳細的規(guī)格尺寸。

（4）對于重新注冊產(chǎn)品的注冊產(chǎn)品標準，若制造商在原注冊產(chǎn)品標準基礎上進行了修訂，制造商在申報產(chǎn)品重新注冊時，應同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內(nèi)容及修訂依據(jù)。

有些重新注冊產(chǎn)品，雖然產(chǎn)品設計和適用范圍均未發(fā)生改變，但由于國家/行業(yè)標準通過注冊產(chǎn)品標準的引用而成為注冊產(chǎn)品標準的組成部分，隨著這些國家/行業(yè)標準的更新，其注冊產(chǎn)品標準亦應進行相應的更新。

（5）申請人/制造商在申報過程中，按照補充資料通知單要求進行補充資料時，若對注冊產(chǎn)品標準的內(nèi)容進行了修訂并提供了新版的注冊產(chǎn)品標準，應同時提供說明標準變更前后對比情況的資料。

4.臨床試驗資料

（1）根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》的要求提供臨床試驗資料。

（2）臨床試驗方案

① 臨床試驗方案中應明確療效評價指標，且應采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，應采用臨床常規(guī)療效評價標準。

② 臨床試驗方案中試驗樣本量的確定應按照試驗目的、試驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計學要求，并應采用經(jīng)典的、公認的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）。

③ 為了保證得到科學、有效的療效評價，應根據(jù)情況設置合理對照。

④ 為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對照。

⑤ 試驗組和對照組應采用統(tǒng)一的入選標準和排除標準，如為多中心臨床試驗，應按統(tǒng)一的方案進行試驗。

⑥ 試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。

（3）臨床試驗報告

① 臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格及所對應的試驗病種和各個病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時間；試驗產(chǎn)品的臨床適用范圍/適應證、禁忌證與注意事項。

臨床適用范圍/適應證僅限于已進行臨床試驗并得出具有統(tǒng)計學意義結論的范圍/病種。

② 臨床試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統(tǒng)計。失訪病例應明確失訪原因。

③ 臨床試驗報告應提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。

④ 臨床試驗報告應報告所有不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結果及與試驗器械的關系。對于所采取的措施應予以明確。

5.產(chǎn)品說明書

（1）根據(jù)《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》的要求提供產(chǎn)品說明書。

（2）產(chǎn)品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項應與臨床試驗報告保持一致。

（3）產(chǎn)品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等信息應與產(chǎn)品技術報告所述一致。

6.質(zhì)量跟蹤報告（適用于重新注冊產(chǎn)品）

（1）為全面了解已注冊產(chǎn)品臨床使用情況，建議制造商在質(zhì)量跟蹤報告中提供以下信息：已注冊產(chǎn)品市場銷售情況，包括產(chǎn)品銷售量，如果產(chǎn)品型號間差異較大時,應提供不同型號產(chǎn)品銷售情況；根據(jù)產(chǎn)品臨床適用范圍/適應證詳述產(chǎn)品上市后臨床隨訪情況；詳述產(chǎn)品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事件、投訴原因的分析與處理情況。

（2）為了對重新注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議制造商詳細說明此次申請重新注冊產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

① 材料及材料供應商

② 加工工藝

③ 產(chǎn)品結構

④ 預期用途

⑤ 包裝材料

⑥ 滅菌方式

若存在任何一種涉及產(chǎn)品的技術性變化，則制造商應提交該變化是否會帶來新風險的詳細論證與評價資料。

7.其他

醫(yī)療器械產(chǎn)品名稱應規(guī)范。通用名稱可以已發(fā)布的國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中的產(chǎn)品名稱為依據(jù)。沒有國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中無相應產(chǎn)品名稱的產(chǎn)品，其命名應以體現(xiàn)產(chǎn)品技術結構特征、功能屬性為基本原則，并應符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》中有關規(guī)定。通用名稱、商品名稱、型號、規(guī)格的命名不應有重復之處，且申報資料中涉及產(chǎn)品名稱、商品名稱、型號、規(guī)格之處均應保持一致。

（二）境外無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料要求

1.技術支持資料（適用于首次注冊產(chǎn)品）

為了對申請注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學合理的評價，依據(jù)技術審評的需要，建議申請人/制造商在無源植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品首次申請注冊時提供產(chǎn)品境外上市批準時要求提交的技術支持資料（內(nèi)容可參照境內(nèi)產(chǎn)品注冊申報資料中產(chǎn)品技術報告具體要求），作為境外上市批準文件的附件。技術支持資料應由境外產(chǎn)品制造商簽章。

2.注冊產(chǎn)品標準

（1）根據(jù)《醫(yī)療器械標準管理辦法（試行）》的要求，注冊產(chǎn)品標準應符合國家標準、行業(yè)標準和有關法律、法規(guī)的要求。在此基礎上, 制造商應根據(jù)產(chǎn)品的特點制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術要求。注冊產(chǎn)品標準中技術要求及試驗方法均應是已經(jīng)過驗證的。

（2）注冊產(chǎn)品標準應包括正文和標準編制說明。標準編制說明應包括下列內(nèi)容：

① 與人體接觸的材料是否已在臨床上應用過，其安全性、可靠性是否得到證明；

② 引用或參照的相關標準和資料；

③ 管理類別確定的依據(jù)；

④ 產(chǎn)品概述及主要技術條款確定的依據(jù)；

⑤ 其他需要說明的內(nèi)容。

（3）注冊產(chǎn)品標準中，應明示產(chǎn)品使用原材料及各部件的組成成份，有材料牌號的，明確材料牌號；給出產(chǎn)品相應結構圖示、詳細的規(guī)格尺寸。

（4）對于重新注冊產(chǎn)品的注冊產(chǎn)品標準，若制造商在原注冊產(chǎn)品標準基礎上進行了修訂，制造商在申報產(chǎn)品重新注冊時，應同時提供標準修訂說明，在標準修訂說明中明確修訂的內(nèi)容及修訂依據(jù)。

有些重新注冊產(chǎn)品，雖然產(chǎn)品設計和適用范圍均未發(fā)生改變，但由于國家/行業(yè)標準通過注冊產(chǎn)品標準的引用而成為注冊產(chǎn)品標準的組成部分，隨著這些國家/行業(yè)標準的更新，其注冊產(chǎn)品標準亦應進行相應的更新。

（5）申請人/制造商在申報過程中，按照補充資料通知單要求進行補充資料時，若對注冊產(chǎn)品標準的內(nèi)容進行了修訂并提供了新版的注冊產(chǎn)品標準，應同時提供說明標準變更前后對比情況的資料。

3.臨床試驗資料

（1）申請注冊的境外產(chǎn)品需在國內(nèi)進行臨床試驗時，應當按照《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》的要求提供臨床試驗資料。

（2）臨床試驗方案

① 臨床試驗方案中應明確療效評價指標，且應采用國際公認的評價標準，如果無公認標準，應采用臨床常規(guī)療效評價標準。

② 臨床試驗方案中試驗樣本量的確定應按照試驗目的、試驗類型（優(yōu)效、非劣效、等效）確定并符合統(tǒng)計學要求，并應采用經(jīng)典的、公認的統(tǒng)計方法、計算公式、統(tǒng)計軟件（如：SAS、SPSS、SYSTAT）。

③ 為了保證得到科學、有效的療效評價，應根據(jù)情況設置合理對照。

④ 為了保證臨床試驗的科學性，不建議采用文獻數(shù)據(jù)及歷史數(shù)據(jù)作為對照。

⑤ 試驗組和對照組應采用統(tǒng)一的入選標準和排除標準，如為多中心臨床試驗，應按統(tǒng)一的方案進行試驗。

⑥ 試驗組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應相同。

（3）臨床試驗報告

① 臨床試驗報告應與臨床試驗方案保持一致，尤其注意明確以下內(nèi)容：試驗產(chǎn)品的產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格及所對應的試驗病種和各個病種的病例數(shù)；各病例的隨訪時間；試驗產(chǎn)品的臨床適用范圍/適應證、禁忌證與注意事項。

臨床適用范圍/適應證僅限于已進行臨床試驗并得出具有統(tǒng)計學意義結論的范圍/病種。

② 臨床試驗報告應明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統(tǒng)計。失訪病例應明確失訪原因。

③ 臨床試驗報告應提交參與療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)。

④ 臨床試驗報告應報告所有不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的原因、結果及與試驗器械的關系。對于所采取的措施應予以明確。

4.產(chǎn)品說明書

（1）根據(jù)《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》的要求提供產(chǎn)品說明書。

（2）產(chǎn)品臨床適用范圍/適應證、禁忌證、注意事項應與臨床試驗報告保持一致。

（3）產(chǎn)品有效期限、使用壽命限制、從人體取出的期限、已采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌（消毒）方法等信息應與產(chǎn)品技術報告所述一致。

5.質(zhì)量跟蹤報告（適用于重新注冊產(chǎn)品）

（1）為全面了解已注冊產(chǎn)品臨床使用情況，建議制造商在質(zhì)量跟蹤報告中提供以下信息：已注冊產(chǎn)品市場銷售情況，包括產(chǎn)品銷售量，如果產(chǎn)品型號間差異較大時,應提供不同型號產(chǎn)品銷售情況；根據(jù)產(chǎn)品臨床適用范圍/適應證詳述產(chǎn)品上市后臨床隨訪情況；詳述產(chǎn)品上市后所有不良事件、投訴發(fā)生情況，對不良事件、投訴原因的分析與處理情況。

（2）為了對重新注冊產(chǎn)品的安全性和有效性做出科學合理的評價，建議制造商詳細說明此次申請重新注冊產(chǎn)品與原注冊產(chǎn)品相比的任何變化情況，可能涉及但不限于以下幾個方面：

① 材料及材料供應商

② 加工工藝

③ 產(chǎn)品結構

④ 預期用途

⑤ 包裝材料

⑥ 滅菌方式

若存在任何一種涉及產(chǎn)品的技術性變化，則制造商應提交該變化是否會帶來新風險的詳細論證與評價資料。

6.其他

醫(yī)療器械產(chǎn)品名稱應規(guī)范。通用名稱可以已發(fā)布的國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中的產(chǎn)品名稱為依據(jù)。沒有國家標準、行業(yè)標準以及《醫(yī)療器械產(chǎn)品分類目錄》中無相應產(chǎn)品名稱的產(chǎn)品，其命名應以體現(xiàn)產(chǎn)品技術結構特征、功能屬性為基本原則，并應符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》中有關規(guī)定。通用名稱、商品名稱、型號、規(guī)格的命名不應有重復之處，且申報資料中涉及產(chǎn)品名稱、商品名稱、型號、規(guī)格之處均應保持一致。

四、名詞解釋

植入性醫(yī)療器械（Implantable Medical Device）：是指任何通過外科手術達到下列目的的醫(yī)療器械：全部或部分插入人體或自然腔道中，或為替代上表皮或眼表面；此類醫(yī)療器械，通過外科手段在術后置留體內(nèi)30天以上，并只能通過內(nèi)科或外科手段取出。注：該定義不適用于有源植入性醫(yī)療器械。

生物醫(yī)用材料，或稱生物材料（biomaterials）：是與人體相互作用，用以診斷、治療、修復或替換機體中的組織、器官或增進其功能的材料；是與人類生命和健康密切相關的，對人體組織、血液不致產(chǎn)生不良反應的材料。

多中心臨床試驗：是指有多名研究者在不同的研究機構內(nèi)參加并按同一試驗方案要求用相同的方法同步進行的臨床試驗。

五、參考文獻

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第276號），2000.1.4

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（局令第16號），2004.8.9

3.《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（局令第5號），2004.1.17

4.《醫(yī)療器械標準管理辦法（試行）》（局令第31號），2002.1.4

5.《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》（局令第10號），2004.7.8

6.《境內(nèi)第三類、境外醫(yī)療器械注冊申報資料受理標準》（國食藥監(jiān)械〔2005〕111號）

7.俞耀庭主編，《生物醫(yī)用材料》，天津大學出版社，2000.12

8.李玉寶主編，《生物醫(yī)學材料》，化學工業(yè)出版社，2003.8

9.《化學藥物制劑研究基本技術指導原則》（國食藥監(jiān)注〔2005〕106號），2005.3